临床医学前沿 07：免疫细胞治疗 CAR-T 中国上市
要说2021年度中国癌症治疗领域最大的事儿，那一定是CAR-T的上市。在去年的报告里，我就预测，2021年CAR-T会在中国上市。果然，在2021年6月22日和9月3日，中国药监局连续审批通过了2款CAR-T产品。你可能也在新闻上看到了，已经有病人开始用了，一针120万，被称为“天价神药”。
那么问题来了，中国的CAR-T产品效果怎么样？当前，CAR-T还存在哪些问题？就这些问题，我专门走访了国内免疫治疗权威专家——解放军总医院生物免疫治疗中心的韩为东主任。
什么是 CAR-T？
可能你还不了解CAR-T，所以在报告的开头第一点，我得再强调一次——CAR-T既不是一种手术，也不是一种化学药品，而是一种活的细胞。
所谓CAR-T，就是把病人自己的免疫细胞T细胞在人体外改造，增加抗癌能力后再回输到病人体内，让改造后的T细胞去杀灭癌细胞。
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那么问题来了，改造后的T细胞，治疗癌症的效果到底怎么样呢？这是咱们要说的第二点——对于某些特定种类的癌症，CAR-T的临床效果令人满意。
目前，中国上市的两款CAR-T产品，针对的都是难治性的B细胞淋巴瘤。所谓“难治”，指的就是其他治疗无效或者治疗后又复发的癌症病人。
这两款CAR-T产品，临床试验结果理想，拿其中一款来说吧——客观缓解率达到了75.9%，完全缓解率也高达51.7%。换句话说，那些原本走投无路、即将失去生命的病人，用CAR-T治疗后，有将近76%的可以长期存活，一半以上的甚至可以完全缓解，恢复正常人的生活。这个数字可以说是人类癌症治疗的一个突破。
可能你会好奇，为啥把病人的T细胞改一下，就能达到这么理想的效果呢？这就是今天的第三点——CAR-T之所以效果理想，有一个非常关键的词叫“免疫逃逸”。
什么是免疫逃逸？
什么是免疫逃逸呢？这说的是，狡猾的癌细胞逃过了免疫系统的监视，免疫细胞没认出来，于是也就没有把这些癌细胞当成敌人消灭，结果就导致了癌症。在人体所有的免疫细胞里，杀伤癌细胞的主力军之一就是T细胞。而CAR-T，就是让病人的T细胞重新认出来癌细胞，恢复战斗力。具体是这么做的：
病人你自己的T细胞不是不行了吗？来，我给你改造一下，先把病人的T细胞抽出来，然后用基因工程技术，在T细胞表面加上一个专门识别癌细胞、能和癌细胞结合的受体。这就相当于给T细胞安了一个GPS，于是T细胞就能精准识别癌细胞了。
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同时，又在T细胞内部添加一段刺激信号。你可以把它想象成是一个小马达，动力嘎嘎的，让升级改造过的T细胞不断自我扩增，一个变成两个，两个变成四个……这么改造过的T细胞，就是CAR-T。
最后一步，像输液一样，把这几十、几百亿个经过改造的CAR-T细胞输到病人血管内，让它们识别并杀伤病人体内的癌细胞。
CAR-T 对血液系统癌症有效
这么好的技术，你该问了：是不是对所有癌症都有效啊？并不是。这就是我要和你说的第四点——CAR-T不是万能神药，它的适应症有边界。目前，CAR-T主要用于某些血液系统癌症，对实体瘤效果不理想。
当前，在全世界几十个国家，CAR-T审批的适应症都是某些类型的血液肿瘤。尤其是对于B细胞来源的血液肿瘤，效果最好。有数据显示，对于这类癌症，90%以上的患者在初次使用时就能起效，而且长期有效。
但这说的是血液系统肿瘤，对于实体瘤，也就是像肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌这样的能成块的肿瘤，CAR-T的效果就不理想。
原因主要有两个：
首先，攻不进去。
CAR-T是一种细胞，经过输液进人体后，直接就和血液里的癌细胞干上了，所以对于血液系统肿瘤效果好；而对于实体瘤，CAR-T攻不进它的内部，于是治疗效果就很有限。
其次，血液肿瘤的靶点好找，而实体瘤的靶点很难找。
靶点，就是CAR-T想要和癌细胞精准结合的抗原。目前，对于血液肿瘤，尤其是B细胞来源的血液肿瘤，已经有了成熟的靶点。而绝大多数实体瘤的癌细胞，很难找到特有的靶点，癌细胞有的，正常细胞也有。所以，CAR-T在杀癌细胞的同时，很容易误伤正常细胞，这种副作用就叫“脱靶”。因为会脱靶，误伤正常细胞，所以CAR-T对实体瘤是有心无力。
这两个原因就决定了，CAR-T目前还不是万能神药。
CAR-T 的副作用
而且这还没完，除了应用范围有限之外，目前的CAR-T还存在副作用的问题。这是我要说的第五点。
根据目前的研究，CAR-T存在的安全问题主要有两个，一个是炎症因子风暴，另一个是神经毒性。
炎症因子风暴就是说，人体的免疫细胞被过度激活，像疯了一样对感染源和被感染的细胞发动自杀式攻击，大量的炎症因子释放，就像风暴一样。如果治疗不当，会直接导致病人死亡。为啥CAR-T会引起炎症因子风暴，目前还不完全清楚，可能是因为CAR-T进入人体后，大量癌细胞被迅速破坏、崩解后产生的物质导致人体的免疫细胞被过度激活。不同的癌症，经过CAR-T治疗后，发生严重的炎症因子风暴的概率也不同，大概在13-46%。
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CAR-T的另一项副作用叫神经毒性，也就是说，会导致病人神经系统结构或者功能的异常。这估计和脑组织水肿有关系，而脑水肿也是临床常见的急危重症。
再然后，就是讨论最多的价格问题了，也就是咱们今天要说的第六点——价格问题，是目前CAR-T推广的最大限速环节。
目前，美国有5款CAR-T，定价集中在37万到48万美元区间，约合人民币240-310万元。但是，医保能部分报销，个人自费20%左右，也就是五六十万人民币。在中国，治疗费用目前暂时由细胞企业自主定价，120万。如果再加上其他治疗费用，肯定会更多。所以，真能负担的人并不多。
为什么这么贵？价格能不能降下来呢？之所以贵，一个是技术门槛高，毕竟是一种前沿技术嘛；二是因为高度的私人定制，每个患者使用的CAR-T都是利用自身的T细胞量身订造的，没有实现标准化，各个环节都要花钱；再有就是现在用的人少，量少，自然价格就下不来。
而且我推测，目前医保压力也很大，很多受众更广泛的药物都还没有纳入医保呢，所以CAR-T短期内实现大幅降价或纳入医保的可能性比较小。
不过听到这里，你也别沮丧，我要说的第七点是——中国的CAR-T研究走在世界前列。在不久的将来，我们很可能能在这些问题上取得突破。
客观地说，美国CAR-T开始得比较早，曾经领跑世界。但是发展到今天，中国有实现弯道超车的趋势。世界临床试验注册中心（clinicatrial.gov）的数据显示，目前，中国正在进行的CAR-T临床研究项目超过400项，不管是数目还是种类，都已经超越美国。中国在CAR-T研究领域，已经走在世界的前列。很多可喜的变化正在发生。
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首先，是针对CAR-T严重的副作用。我觉得，随着对CAR-T的认知越来越透彻，随着多学科协作，尤其是ICU医生的参与，这类严重副作用引起的安全问题会越来越低。非常值得欣慰的是，在韩为东主任的牵头下，国内已经有了相应的专家共识来预防和处理这些安全问题。
其次，是对实体瘤效果差的问题。这一点也是现在的研究热点。好消息是，越来越多的针对实体瘤的治疗已经进入到临床试验阶段。截至 2020 年 12 月 22日，根据全球临床试验注册中心的数据，在 778 项CAR-T的临床研究中，有 182项涉及到了实体瘤，占比23%左右。未来，CAR-T肯定能在实体瘤上进一步发挥作用和优势。毕竟，实体瘤是更多见、危害更大的癌种。
CAR-T 的耐药性问题
最后，就是CAR-T耐药性的问题了。咱们前面说了，CAR-T是集中打一个靶点，但是你想，癌细胞为了求生，肯定会主动的丢失或者减少这个靶点的表达，时间一长，就会对CAR-T出现耐药。于是，科学家又想了很多新办法来对付癌细胞。
比如，双靶点CAR-T，我同时打击癌细胞的两个靶点，看你怎么跑。根据韩卫东教授课题组的研究，对于某种类型的淋巴瘤，传统疗法的总缓解率（ORR）是26-30%，完全缓解率是（CR）7-9%，很低，但是CAR-T细胞治疗的总缓解率（ORR）可以达到52-83%，完全缓解率（CR）在40-58%。已经很理想了吧？而他们用双靶点CAR-T，有71%的患者可以获得完全缓解。
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换句话说，CAR-T技术正在逐步完善和进步。
在我看来，尽管今天的CAR-T还有着这样那样的问题，但它方向正确、路径清晰，相对于外科手术、化疗、放疗、靶向治疗这些用外力杀敌的治疗方法，CAR-T把治疗重点重新回归人体自身免疫。而免疫力，是人体针对疾病最底层的自我修复能力。
总结
CAR-T是一种细胞疗法，能解决癌细胞免疫逃逸的问题，所以对于一些血液系统肿瘤，效果理想。不过目前，CAR-T也面临着使用范围有限，对实体瘤效果差；存在严重副作用；价格太贵等问题。
当前，中国的CAR-T研究在世界上处于领先的地位，针对这些问题，很多可喜的研究正在进行中，相信突破一定会在不久的未来发生。
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