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临床医学前沿 10:肺癌的新靶向治疗,KRAS 靶点药物

临床医学前沿 10:肺癌的新靶向治疗,KRAS 靶点药物

作者:编辑团队 | 发布:2022-03-25 10:58:29

今天的报告,咱们说说肺癌靶向药的最新进展。为了准备今天的内容,我专门走访了北京大学第三医院胸外科主任——马少华教授。

肺癌是每年死亡人数第一的癌症

首先,我们要明确的第一点是:目前,肺癌是每年死亡人数第一的癌症。

根据世界卫生组织的最新数据,2020年,全球死于癌症的患者一共有1000万,其中光是死于肺癌的就有180万,占了将近五分之一,排在所有癌症的第一位。而且远超其他癌症,是排第二的结、直肠癌死亡人数的两倍。

这是世界的数据,咱们再来看中国的情况。2020年,全国癌症死亡人数是300万,光肺癌就高达71万,占了将近四分之一。和全世界一样,也是所有癌症之首。

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那么问题来了,为什么肺癌这么凶险?是当前没法治疗吗?其实也不是。这正是我要跟你同步的第二点——近年来,靶向治疗已经显著降低了某些类型的肺癌的死亡率。

2020年8月,权威医学杂志《新英格兰医学》发表了关于非小细胞肺癌的数据。非小细胞肺癌是肺癌中最常见的类型,占到了所有肺癌患者的85%左右。数据显示,美国男性非小细胞肺癌的死亡率在2006-2013年间,每年下降3.2%;到了2013-2016年,死亡率下降速度翻番,每年下降6.3%。女性的趋势跟男性类似。

而肺癌的死亡率之所以能不断下降,主要原因之一就是靶向药的临床应用。可以说,靶向治疗已经让曾经对人类来说最恐怖的肺癌,逐渐显示出被关进笼子里的趋势。

什么是靶向药?

听到这里,你可能会有些好奇:啥叫靶向药?它是怎么治疗肺癌的啊?这就是咱们要说的第三点——作为一种癌症治疗方式,靶向药具有精准打击癌细胞的特点。

“靶向药”这个名字其实挺形象的,它就是说,针对某些癌细胞特有的、而正常细胞完全没有或者几乎没有的结构,专业名字叫“靶点”,比如某个癌细胞特有的基因突变,来开发药物。让药物像打靶一样,只精准的打击癌细胞,而不太影响正常细胞。这就是靶向药的工作原理。由于只攻击癌细胞,对正常细胞影响小,所以治疗效果就有了保障,副作用相对较小。

肺癌是目前靶向药开发最多、经验最丰富、治疗效果也相对理想的癌症之一。在2021年,肺癌的靶向治疗领域突破不断。

首先,针对老靶点,不断有新药出现,而且效果还不错。这是我们要说的第四点。

就拿一个叫作ROS1的老靶点来说吧。在以前,针对ROS1这个靶点,也有药,经典药物叫作“克唑替尼”,2011年上市的。

但是在2021年的世界肿瘤大会上,针对ROS1这个靶点,一款新药——瑞波替尼——的数据公布:客观缓解率高达86%。这里多说一句,客观缓解率是评估肿瘤治疗效果的一项重要指标。客观缓解率86%就是说,有86%的患者在治疗之后,体内的肿瘤不仅缩小了,而且还维持了规定的一段时间。这款药物的效力比老药高90倍,而且在老药耐药后,新药依然有效。

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到了2021年6月7日,另一款针对ROS1的新药 Taletrectinib 的数据公布,病人的客观缓解率高达93%。这个效果要更好。

对于肺癌病人来说,这当然是两个好消息。期待这两款新药很快完成审批上市。

当然,肺癌靶向药的进展还远不止上面这些。我要跟你同步的第五点是——2021年,还有一些非常难缠的“罕见靶点”有了靶向药。

比如,针对MET靶点的药物卡马替尼、特普替尼;针对RET靶点的新药塞尔帕替尼;中国首款针对RET靶点的新药普拉替尼;还有针对某种特定的EGFR基因突变的新药Rybrevant,纷纷上市。

记不住这些拗口的靶点和药物的名字不要紧,不用记,你只需要理解,针对不同的新靶点出现的新药,给了肺癌病人更多的选择,这些都是肺癌靶向治疗的新进步。理解这个就够了。

而除了新药不断增加之外,一些老药的适应症也不断增加,靶向药治疗肺癌的潜力不断被挖掘。这是我要跟你同步的第六点。

比如奥西替尼,这是一种针对EGFR基因突变的老的靶向药。在以前,只能用于没办法进行手术了、只好接受靶向治疗的晚期肺癌病人。如果是早期或者中期的病人呢?幸运的可以做手术。但是,手术后也不是就高枕无忧了。

研究发现,手术后,未来复发的风险还是很高。后来,人们用化疗来预防复发,虽然有些效果,但这部分病人的 5 年生存率还是徘徊在 44.5%-69%。也就是说,一小半的活不过5年。于是,治疗进入了瓶颈期。

但是在2021年,美国药监局和中国药监局分别审批通过了奥西替尼用于早期、中期肺癌病人的术后辅助治疗。“术后辅助治疗”的意思是说,在病人做完了手术后,只要具备某种EGFR的基因突变,就可以吃奥西替尼,防止癌症复发。

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这项审批的关键依据是一项发表在《新英格兰医学》上的研究。这个研究发现,患者手术后,如果接受3年的奥希替尼治疗,可以降低80%的死亡率和术后复发率。

从只能应用于没办法进行手术的晚期肺癌病人,到可以给早期、中期做完手术的肺癌病人使用,预防癌症复发,奥西替尼的适应症不断扩大。这也代表着它在肺癌治疗中的潜力被进一步挖掘。

当然,不管是新药不断上市,还是老药的潜力被进一步发掘,还都不是2021年肺癌靶向治疗领域最大的突破。这正是我要跟你同步的第七点——在我看来,过去一年,整个肺癌治疗领域最大的好消息是,2021年5月29日,一款叫作Sotorasib(索拖拉西布 )的靶向药在美国上市。

新的靶点 KRAS

可能你要问了,为什么啊?刚才说了,每年这么多新药,为什么薄医生你要把这个药的位置抬得这么高呢?因为这款药针对的靶点叫作KRAS,而在以前,KRAS被很多科学家认为是“不可成药”的靶点。

什么意思呢?我来解释一下:

KRAS,其实是人类发现的第一种癌基因。很多癌症,包括90%的胰腺癌、30%-40%的结肠癌、15%-20%的肺癌病人,体内都可以见到KRAS基因突变。这种突变基因会让细胞不受控制的增殖、分裂,从而导致癌症。不过,找到了癌基因,并不是说就一定能有靶向药。比如这个KRAS,发现它40年了,始终没药。

为什么呢?因为KRAS指导合成的蛋白质是球形的,药物找不到和这些球形蛋白质结合的点,于是也就没有药。没有药,这类以KRAS突变为主的肺癌患者的治疗效果就非常差,生存状况也非常差。

但是,科学家们想方设法从这个球形蛋白上找到了一个小缺口,这样一来,新药Sotorasib就能与之结合了。

这款新药的出现,打破了KRAS不可成药的魔咒。这可是从零到一的突破。而且,这个新药的效果还很好。临床试验显示:在一些具有特定的KRAS突变的晚期肺癌病人中,用新药治疗后,病人的客观缓解率达到了37.1%,疾病控制率更是高达80.6%。所以说,这款新药值得期待,相信很快国内也会上市。

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说了这么多,可能你也注意到了,虽然好消息不断,但是回到开头说的,肺癌仍然是死亡人数最多的癌症,晚期肺癌病人的5年生存率仍然在20%上下徘徊。所以,革命尚未成功,同志还需努力。在我看来,未来的肺癌靶向治疗会在三个方向上继续发力。这是我要跟你分享的第八点。

首先是增加新药。

在今天,我们有了很多新的药物开发技术,比如动态蛋白(Protein Motion)、靶向蛋白降解联合体(PROTACs)、基因转录模拟(Transcriptional mimetic)、小分子辅助受体靶向(SMART)、抗体偶联药、双抗体药物。这些技术都很专业,名字不用记。但你要知道,它们的出现,给新药研发带来了无限的可能。未来,会有更加有效的肺癌靶向药出现。

其次是继续挖掘已有药物的潜力。

其实,不仅手术后的病人可以使用靶向药,最新的研究表明,在手术前,只要条件合适,病人也可以使用靶向药。这叫作“新辅助”。新辅助治疗,可以让病人的肿瘤体积缩小,增加手术成功的机会。所以我推测,大概率在短期内,这种新的适应症也会得到审批。

再有就是协同作战。

无论靶向药如何发展,终极问题都是耐药。也就是,癌细胞耐药了,药物的效果越来越差了。所以,如何对现有的药物排兵布阵,如何让靶向药和其他治疗方式,比如和化疗、放疗、免疫疗法联合使用来延缓耐药,都是未来研究的重点。

总结

虽然在当前,肺癌仍然是死亡人数最多的癌症。

但是2021年,针对肺癌的靶向治疗突破不断,不仅有各种新的靶向药出现,而且老的靶向药的潜力也不断被发掘,甚至连过去被认为是不可成药的靶点KRAS也有了针对性的靶向药。

越来越多新的靶向药,给肺癌的治疗带来了新的选择。

 

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