糖尿病科普讲座 09 ：理性制药对科学治疗的帮助
二甲双胍是 Ⅱ型糖尿病不可或缺的首选药物，它最初来历很偶然，作用机制很糊涂，未来发展方向也不清楚，是现代药物开发过程中的偶然性和无奈。
案例一：从血糖调节的开端入手
胰岛素调节血糖的过程简单来说就是吃过饭以后，食物里的葡萄糖进入血液、血糖飙升；作为应对，beta 细胞分泌大量胰岛素进入血管，让血糖重新恢复正常。
但是早在 1960 年代，生物学家们就发现了一个特别反常识的现象。这个现象告诉我们，血糖调节远没有那么简单。
生物学家测试了两个让血糖升高的办法：一个是给人吃馒头、米饭这样的主食，让人消化吸收食物里的葡萄糖；另一个是把葡萄糖直接装进针管注射到血管里。
结果两种办法相比，吃馒头、米饭反而比直接注射葡萄糖，胰岛素的分泌快得多，血糖下降得也要快得多。这就有点奇怪了。吃下去的食物，要先经过消化系统的破碎、消化、吸收，才会变成血管里的葡萄糖。
一般来说，这个消化吸收的过程要持续一两个钟头。照这么说，吃东西刺激胰岛素分泌的速度，应该比注射葡萄糖刺激胰岛素分泌的速度慢得多才对。
在 1980 年代末，生物学家们还真的从哺乳动物的消化系统里，更具体点说，是小肠部位找到了一个蛋白质分子。它由 30 几个氨基酸组成，比胰岛素分子还小。
每次吃饭的时候，小肠一开始蠕动，这个蛋白质分子就开始释放。它能精确地找到胰腺 beta 细胞，督促胰岛素分泌。
GLP-1大致运动过程
从某种程度上可以说，这套信号系统是肠道直接在和胰腺对话：一大波血糖正在路上，请提前做好准备。因为这套预警系统的存在，吃饭时胰岛素的释放就变快。
这个蛋白质分子的名字，叫“胰高血糖素样肽- 1 ”，英文简称”GLP-1 ”。人体当中就存在这么一套肠道直通胰腺的信号系统，它的中介是 GLP-1。
这个科学发现，理所当然会被考虑用来生产药物、治疗糖尿病。既然Ⅱ型糖尿病人对胰岛素敏感度下降，也就是说，他们体内的胰岛素相对来说不够用；恰好 GLP-1 能促进胰岛素快速释放、降低血糖，那干脆把 GLP-1 做成药给病人打一针，不就好了么？
事情没那么简单。GLP-1 是一个作用时间窗口极其短暂的分子，它在人体内的半衰期只有短短的一两分钟，很快就会被彻底分解。直接拿它做药，根本就是白费功夫。
改造方向一
GLP-1虽然生存期特别短暂，但是它的用处是实实在在的，确实能降低血糖。这个时候，理性制药的策略就能发挥作用了，那是否有办法让 GLP-1 在人体内的存活时间长一点、作用周期长一点呢？胰岛素的进化方法是不是也能用在 GLP-1 上呢？
药物开发者发现，如果对天然的 GLP-1 进行一点定向的化学修饰，就能让它在人体内的半衰期从几分钟延长到十几个小时，甚至一周。这样一来，Ⅱ型糖尿病患者只需要定期给自己打一针就够了。这种经过改进的 GLP-1，也就真正具备了药用价值。
glp_1 药物 Trulicity
在 2018 年，丹麦诺和诺德公司推出的一天一针的 GLP-1 药物诺和力（ Victoza ）和美国礼来公司推出的一周一次的 GLP-1 药物，全球销售额都超过了 30 亿美元，在临床和市场上都取得了巨大的成功。
目前诺和力已经进入中国市场，而 Trulicity 可能也会在不久的将来进入中国。
改造方向二
针对 GLP-1 的改造，还有另外一个非常理性的方向。在 1990 年代，生物学家们找到了负责让 GLP-1 降解的元凶——一个叫作“二甲基肽酶”蛋白质剪刀，英文名叫 DPP-4。在人体中，它能够精确地剪掉 GLP-1 末端的两个氨基酸，让它失去功能。
在那之后，大大小小的制药公司陆续开发出了几十种针对 DPP-4 的新药。这些药物能够像钥匙插入锁孔一样，精确地结合这把蛋白质剪刀，让它不能再去破坏 GLP-1。
抑制 DPP-4 带有格列汀的药物
因此，这些药物就和上面讲的 GLP-1 类似药物一样，能起到促进胰岛素分泌，治疗 Ⅱ型糖尿病的作用。如今这些药物已经成为 Ⅱ型糖尿病的首选药物之一，特别是如果患者吃二甲双胍副作用太大，这一类新药就成了他们的救命稻草。
因为这类药物实在太多，我在这里就不一个个展开介绍了。有个小窍门也许你用得上，这类抑制 DPP-4 的药物，化学名称一般结尾都是“格列汀”（ gliptin ），什么西格列汀、维格列汀、沙格列汀，都是不同药厂开发的功能类似的药物。
案例二：从血糖调节的末端入手
如果血糖实在太高，得不到控制，最终这些血糖能去哪儿？血液里的物质其实不会畅通无阻的进入尿液，否则我们的尿液都应该是红通通的，和血液颜色一样了。在尿液生成的过程里，有一个人体器官起到了过滤和回收的功能，就是肾脏。
血液流经肾脏时，肾脏会通过两个步骤生产尿液。第一步是过滤，先把红细胞、白细胞留下，把血液里的水分和水里面溶解的物质过滤出来；第二步是重新回收，把水分里面的有用物质，包括盐分、氨基酸和葡萄糖，都给重新提取出来、放回血液。
这样一来，尿液里就浓缩了一大堆人体不需要的废物，一泡尿就把它们都排泄出去。
恩格列净
因此在正常条件下，尿液里几乎不会有葡萄糖。这么宝贵的能量物质，不能白白浪费了。只有得了糖尿病的时候，血液里的葡萄糖实在太多了，肾脏的功能又受到影响，怎么开足马力也不足以回收所有的葡萄糖，病人的尿液才会出现大量的糖。
有了肾脏这套血糖的回收装置，血液里的葡萄糖不可能都跑到尿液里排泄掉，大部分还是会被回收、重新利用。这对于健康人来说当然是件好事了，但是对于糖尿病患者来说，这套回收装置反而显得有点多余。
虽然我们仍然无法全面了解人体这个复杂系统，但是面对威胁人类的疾病，科学家和医生们一直在上下求索。
