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糖尿病科普讲座 09 :理性制药对科学治疗的帮助

糖尿病科普讲座 09 :理性制药对科学治疗的帮助

作者:编辑团队 | 发布:2019-09-04 16:15:53

二甲双胍是 Ⅱ型糖尿病不可或缺的首选药物,它最初来历很偶然,作用机制很糊涂,未来发展方向也不清楚,是现代药物开发过程中的偶然性和无奈。

案例一:从血糖调节的开端入手

胰岛素调节血糖的过程简单来说就是吃过饭以后,食物里的葡萄糖进入血液、血糖飙升;作为应对,beta 细胞分泌大量胰岛素进入血管,让血糖重新恢复正常。

但是早在 1960 年代,生物学家们就发现了一个特别反常识的现象。这个现象告诉我们,血糖调节远没有那么简单。

生物学家测试了两个让血糖升高的办法:一个是给人吃馒头、米饭这样的主食,让人消化吸收食物里的葡萄糖;另一个是把葡萄糖直接装进针管注射到血管里。

结果两种办法相比,吃馒头、米饭反而比直接注射葡萄糖,胰岛素的分泌快得多,血糖下降得也要快得多。这就有点奇怪了。吃下去的食物,要先经过消化系统的破碎、消化、吸收,才会变成血管里的葡萄糖。

一般来说,这个消化吸收的过程要持续一两个钟头。照这么说,吃东西刺激胰岛素分泌的速度,应该比注射葡萄糖刺激胰岛素分泌的速度慢得多才对。

在 1980 年代末,生物学家们还真的从哺乳动物的消化系统里,更具体点说,是小肠部位找到了一个蛋白质分子。它由 30 几个氨基酸组成,比胰岛素分子还小。

每次吃饭的时候,小肠一开始蠕动,这个蛋白质分子就开始释放。它能精确地找到胰腺 beta 细胞,督促胰岛素分泌。

GLP-1大致运动过程GLP-1大致运动过程

从某种程度上可以说,这套信号系统是肠道直接在和胰腺对话:一大波血糖正在路上,请提前做好准备。因为这套预警系统的存在,吃饭时胰岛素的释放就变快。

这个蛋白质分子的名字,叫“胰高血糖素样肽- 1 ”,英文简称”GLP-1 ”。人体当中就存在这么一套肠道直通胰腺的信号系统,它的中介是 GLP-1。

这个科学发现,理所当然会被考虑用来生产药物、治疗糖尿病。既然Ⅱ型糖尿病人对胰岛素敏感度下降,也就是说,他们体内的胰岛素相对来说不够用;恰好 GLP-1 能促进胰岛素快速释放、降低血糖,那干脆把 GLP-1 做成药给病人打一针,不就好了么?

事情没那么简单。GLP-1 是一个作用时间窗口极其短暂的分子,它在人体内的半衰期只有短短的一两分钟,很快就会被彻底分解。直接拿它做药,根本就是白费功夫。

改造方向一

GLP-1虽然生存期特别短暂,但是它的用处是实实在在的,确实能降低血糖。这个时候,理性制药的策略就能发挥作用了,那是否有办法让 GLP-1 在人体内的存活时间长一点、作用周期长一点呢?胰岛素的进化方法是不是也能用在 GLP-1 上呢?

药物开发者发现,如果对天然的 GLP-1 进行一点定向的化学修饰,就能让它在人体内的半衰期从几分钟延长到十几个小时,甚至一周。这样一来,Ⅱ型糖尿病患者只需要定期给自己打一针就够了。这种经过改进的 GLP-1,也就真正具备了药用价值。

glp_1 药物 Trulicity glp_1 药物 Trulicity

在 2018 年,丹麦诺和诺德公司推出的一天一针的 GLP-1 药物诺和力( Victoza )和美国礼来公司推出的一周一次的 GLP-1 药物,全球销售额都超过了 30 亿美元,在临床和市场上都取得了巨大的成功。

目前诺和力已经进入中国市场,而 Trulicity 可能也会在不久的将来进入中国。

改造方向二

针对 GLP-1 的改造,还有另外一个非常理性的方向。在 1990 年代,生物学家们找到了负责让 GLP-1 降解的元凶——一个叫作“二甲基肽酶”蛋白质剪刀,英文名叫 DPP-4。在人体中,它能够精确地剪掉 GLP-1 末端的两个氨基酸,让它失去功能。

在那之后,大大小小的制药公司陆续开发出了几十种针对 DPP-4 的新药。这些药物能够像钥匙插入锁孔一样,精确地结合这把蛋白质剪刀,让它不能再去破坏 GLP-1。

抑制 DPP-4 带有格列汀的药物抑制 DPP-4 带有格列汀的药物

因此,这些药物就和上面讲的 GLP-1 类似药物一样,能起到促进胰岛素分泌,治疗 Ⅱ型糖尿病的作用。如今这些药物已经成为 Ⅱ型糖尿病的首选药物之一,特别是如果患者吃二甲双胍副作用太大,这一类新药就成了他们的救命稻草。

因为这类药物实在太多,我在这里就不一个个展开介绍了。有个小窍门也许你用得上,这类抑制 DPP-4 的药物,化学名称一般结尾都是“格列汀”( gliptin ),什么西格列汀、维格列汀、沙格列汀,都是不同药厂开发的功能类似的药物。

案例二:从血糖调节的末端入手

如果血糖实在太高,得不到控制,最终这些血糖能去哪儿?血液里的物质其实不会畅通无阻的进入尿液,否则我们的尿液都应该是红通通的,和血液颜色一样了。在尿液生成的过程里,有一个人体器官起到了过滤和回收的功能,就是肾脏。

血液流经肾脏时,肾脏会通过两个步骤生产尿液。第一步是过滤,先把红细胞、白细胞留下,把血液里的水分和水里面溶解的物质过滤出来;第二步是重新回收,把水分里面的有用物质,包括盐分、氨基酸和葡萄糖,都给重新提取出来、放回血液。

这样一来,尿液里就浓缩了一大堆人体不需要的废物,一泡尿就把它们都排泄出去。

恩格列净恩格列净

因此在正常条件下,尿液里几乎不会有葡萄糖。这么宝贵的能量物质,不能白白浪费了。只有得了糖尿病的时候,血液里的葡萄糖实在太多了,肾脏的功能又受到影响,怎么开足马力也不足以回收所有的葡萄糖,病人的尿液才会出现大量的糖。

有了肾脏这套血糖的回收装置,血液里的葡萄糖不可能都跑到尿液里排泄掉,大部分还是会被回收、重新利用。这对于健康人来说当然是件好事了,但是对于糖尿病患者来说,这套回收装置反而显得有点多余。

虽然我们仍然无法全面了解人体这个复杂系统,但是面对威胁人类的疾病,科学家和医生们一直在上下求索。
 

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