临床医学前沿 04：类风湿疾病的抗体药，阿达木单抗
咱们今天讲一种药——阿达木单抗。这种药物，2003年首先在美国上市，用于治疗类风湿关节炎。药，是老药了，但是每过一段时间，就有一个新适应症获批。到现在，全球一共审批了19种适应症。
为什么一个药可以治这么多病呢？
为了讲透这个问题，我专门走访了北京大学第三医院风湿科的姚中强教授，给你带来了今天的报告。
为了帮助你理解这种药，报告的第一点，我得再详细说一下这种药的新进展——阿达木单抗最近一次在中国获批是2021年4月23号，用于治疗6岁及以上的儿童克罗恩病。
克隆恩病是一种顽固的消化系统疾病，会引起慢性腹泻、食欲减退和营养障碍。而临床研究显示，阿达木单抗可以减轻儿童克罗恩病的症状。这是阿达木单抗在中国获批的第8个适应症，也是第3个儿童适应症。
这是中国的情况，再看全球的。截止到2021年11月，阿达木单抗在全球范围审批的适应症有19种，包括类风湿关节炎、强直性脊柱炎、牛皮癣、克罗恩病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、化脓性汗腺炎等，涉及到消化科、骨科、皮肤科、儿科、眼科等。用得这么广，以至于很多人已经忘记了——这个药，第一个用的科是风湿科，第一个获批的适应症是类风湿关节炎。
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说到类风湿关节炎，就不能不提咱们今天的第二点——过去，绝大多数病人会因为类风湿而关节毁损，失去劳动力。类风湿也被称为“不死的癌症”。
其实，每次提到类风湿，我都会想起我的姥姥。在我的记忆里，姥姥是最疼我的人。每次回老家，她都会高兴地走来走去，把最好吃的拿出来，然后点火，做饭。我对她最深的回忆是，从我有记忆开始，她的手指上就缠满了胶布。她说，疼。后来，关节变形。等她最后病重躺在床上的那天，她的双手指关节上缠满了各种颜色的胶布。
这其实就是类风湿关节炎。这种病会让人的关节肿、疼、僵硬，治疗不及时还会关节变形、失去劳动力。全球最新的患病率数据是0.5-1%，咱们国家是0.42%。换句话说，中国目前有500万左右的类风湿病人。
姥姥病重的那一年，是上世纪90年代。当时，中国类风湿治疗还没有特效药，很多人用各种土法、秘方，吃着止疼片。但是，70%的人会在两年内出现关节被侵蚀、破坏的现象，5-10 年的致残率是 60%，发病 30 年的致残率高达 90%。
但另一方面，在阿达木单抗出现之前，人类对类风湿的治疗经历了一个漫长无助的历史。这就是我们要了解的第三点。
第一个可以缓解疼痛的药是1897年德国拜耳公司开发的阿司匹林。后来，很多类风湿患者就靠阿斯匹林止疼。
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1949年，美国梅奥诊所开始用糖皮质激素治疗类风湿。糖皮质激素可以快速压制免疫系统，减轻疼痛和肿胀，但是没法阻止关节被破坏。也就是说，病人该残疾还是会残疾。而且长期大量使用激素，又带来了血糖升高、肥胖、高血压、骨质疏松的副作用。
1988年，我们有了第一个能延缓类风湿进展的药物甲氨蝶呤。直到今天，甲氨蝶呤还是治疗类风湿的基础用药。但是，这个药也有问题——只对大约三分之一的人有效，而且起效非常慢。往往等起效了，很多人的关节也残了。
直到2003年，阿达木单抗一出现，立刻解决了类风湿缺少好药的困局。其实，病人对好药的要求并不高，第一，不疼；第二，别残疾，就行了。临床试验表明，阿达木单抗可以快速减少肿胀和疼痛的关节数目，降低炎症指标。一项长达10年的临床试验显示，患病时间不超过2年的病人及时用上阿达木单抗，十年后，无残疾的病人比例可以达到60.6%，而对照组只有39.5%。
为什么对类风湿病有效
你肯定会好奇了，为什么它的效果这么好？它和以前的药有什么区别呢？哎，这就是今天的第四点——阿达木单抗对类风湿的效果好，本质原因是“精准”两个字。
以前，类风湿发病机制不清晰，只知道是自身免疫问题，大水冲了龙王庙，免疫系统把人体自己的组织和细胞错当成敌人，不停的攻击，于是就发生了炎症。所以，治疗类风湿就是抑制免疫，无论是糖皮质激素还是甲氨蝶呤，都是抑制人体免疫，缓解炎症。但这么眉毛胡子一把抓，很麻烦——用量小了，效果不好；用量大了，免疫系统的所有环节都被过度压抑，副作用又太大。
而阿达木单抗，带来了精准治疗的时代。当然，这首先依赖于，对类风湿发病机制的理解得越来越透彻。我们发现，虽然参与类风湿慢性炎症过程的炎症因子有很多，但其中有一个关键元凶——肿瘤坏死因子-α（TNF-α），它会引起炎症，导致骨破坏和关节畸形。于是，阿达木单抗就对肿瘤坏死因子-α进行点对点的打击。本质上，它是一种抗体，进入人体后会特异的和肿瘤坏死因子-α这个抗原牢牢结合在一起，结合后，肿瘤坏死因子-α就不能再去祸害健康细胞了。
其实，针对肿瘤坏死因子的抗体药，阿达木单抗之前有，之后也有；针对其他炎症因子，比如IL-1、IL-6的抗体药，阿达木单抗之后也有。但阿达木单抗是最具有代表性的，以它为代表的这类药，被统称为“类风湿的生物制剂”。
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好，说完了第四点，咱们再说第五点——有了阿达木单抗这类生物制剂后，类风湿的临床治疗出现了三个变化。
首先，目标变了。以前，只能止疼消肿；而在今天，治疗目标转变成了缓解病情、阻止骨破坏，改善患者的生活质量。
其次，策略变了。以前只能加大用药量，或者各种药反复搭配；现在有了新药，策略就成了早期强化，越早实现治疗目标，病人的关节就保护得越好。
最后，研发方向变了。阿达木单抗的成功，刺激了大量药厂和资金进入类风湿这个领域。除了生物药之外，还出现了靶向药。现在看来，小分子靶向药副作用小，效果理想，而且能口服，更方便，是未来很好的发展方向。
为什么一个药多治的科学基础
刚才说的都是类风湿，回到开头的问题：到今天，全球审批的阿达木单抗的适应症多达19个，一种药怎么能治这么多病呢？这其实是我要说的第六点：只要找到复杂疾病发病环节中共同的关键点，就可以实现异病同治。
虽然这19类疾病名字不同，确切的发病机制不同，临床表现不同，甚至被人为的划到了不同的科室。但所有这19种病都和患者自身的免疫紊乱相关，所有这19种病的发病环节中都有一个共同的、关键的罪魁祸首——肿瘤坏死因子-α。
而阿达木单抗就是精准针对肿瘤坏死因子-α的，既然它能阻断类风湿病人体内的肿瘤坏死因子，当然就也能阻断其他疾病患者体内的肿瘤坏死因子-α。于是，就做到了一个药治多种病。
沿着这条思路，就有了我们要说的第七点：阿达木单抗的出现，让我们对药物和疾病的关系有了新理解——一种病，甚至不同的疾病，能出现什么药，治疗效果好不好，不能靠偶然所得，而是得从宏观到微观，从笼统到精准。
现代医学的进步，让我们对各种疾病的发病机制理解得越来越深入，越来越微观。而当微观研究找到了不同疾病共同的靶点之后，异病同治就有了科学基础。
其实，除了阿达木单抗之外，精准医学让很多药都做到了一种药治疗多种病。
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比如，另一种针对肿瘤坏死因子的靶向药——英夫利昔单抗，最开始也是治疗类风湿关节炎，但今天，已经扩大到了治疗白塞氏病、川崎病、银屑病、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、结肠炎、克罗恩病等10多种自身免疫性疾病。
再比如，癌症免疫治疗药物keytruda，在中国已经审批可以治疗8种癌症。最近一次审批是2021年9月3日，用于治疗食管癌。以前审批过的癌症，包括黑色素瘤、肺癌、淋巴瘤、胃癌、肝癌等等。对于宫颈癌的治疗，大概率也会很快获批。这些癌症的特征都是免疫细胞没能识别出癌细胞，而keytruda可以精准松开免疫细胞的“刹车”，给免疫细胞松绑，让它们去识别、杀伤癌细胞。同样实现了一个药治多种病。
一句话，异病同治，是精准医疗深化发展的结果。
最后，可能还有些人对阿达木单抗的使用感兴趣，我就再多说一点，也就是今天的第八点——过去，阿达木单抗价格昂贵；但随着咱们政府谈判和纳入医保，它的价格已经大大降低。
2012年，阿达木单抗的销售额高达92.65亿美元，第一次荣登全球“药王”；到了2020年，销售额已经接近200亿美金，连续9年蝉联全球“药王”称号。一款药的销售额这么高，一是适应症广，用的人多，二是有专利保护，再有就是它真的贵。
在2019年纳入医保之前，中国阿达木单抗的价格是7586元一支，病人一年的费用高达20万元。有几个人能用得起呢？不过好消息是，2019年12月纳入医保后，它的价格降低到了1290元一支，降幅达83.02%，而且医保还可以再报销70%，患者只需自付387元。越来越多的中国人用得起这种药了。
