临床医学前沿 08：菌群移植新应用，探索儿童自闭症的新方法
这两年，菌群移植的研究非常热门。菌群移植，就是把健康人的肠道细菌移植到病人的肠道内，来治疗疾病或者缓解症状。最近，也有很多学者开始把这种技术用于治疗儿童自闭症。
听起来，肠道菌群和自闭症八杆子打不着，移植肠道菌群真的能治疗自闭症吗？为了说清楚这个问题，我专门走访了自闭症研究专家、中国科学院脑智卓越中心的仇子龙研究员。
提到自闭症，我们得首先明确的第一点是——目前自闭症的诊断缺乏客观指标，主要靠症状判断，患病率可能是被大大低估的。
自闭症典型的临床表现是社交能力障碍、动作刻板重复。美国疾控中心（CDC）的最新数据显示，2020年，美国儿童的自闭症患病率是1.8%，相比6年前，也就是2014年的1.5%，有所增加。在咱们中国，儿童自闭症的患病率是0.1-0.4%左右 [1]。
咱们分析一下上面这些数据：
首先，中美的差异很可能是诊断标准不同导致的，可能两国的差异没有这么显著。
其次，美国儿童自闭症的患病率这两年增多了，也并不代表得自闭症的孩子越来越多了。因为目前，自闭症主要靠症状判断，没啥客观的标准，很多家长都是后知后觉，看着孩子跟同龄人不一样了，才注意到，然后去看医生。现在，重视程度增加了，来就诊的多了，确诊的自然就多了。但即便是现在，也还是有很多家长不了解自闭症，大量的患者没有接受诊断。所以，这个患病率不一定精确，可能是被大大低估的。
一方面是被大大低估的患病人数，但另一方面，残酷的现实，也就是我们要说的第二点是——自闭症没有特效药。
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对于自闭症，目前最有效的方法就是行为矫正。越早发现，越早干预，治疗效果就越好。但即便长期干预，终生支持，也很难完全治愈。药物呢，只针对症状，也就是只能缓解焦虑、多动、冲动攻击行为、睡眠障碍这些症状，治标不治本。
现实中，大量的自闭症儿童没有被及时发现，错过了最佳恢复时期；专业医生严重缺乏，专业门诊的号刚放出来瞬间就被抢光；康复训练往往在民营机构进行，良莠不齐，很多孩子没有得到正确的康复治疗。所以你看，自闭症患者的治疗需求完全没有被满足。
可能你会问，这么严重的病，为啥就没有特效药呢？这其实是咱们要说的第三点——到目前为止，确切的自闭症发病机制仍然未知。
当前，我们找到了自闭症的一些病理性基础，发现患者某些脑区的功能是异常的；也明确了自闭症是遗传因素和环境因素交互的结果，遗传因素占74%；甚至还找到了上百种会增加自闭症发病风险的环境因素，比如产妇的年龄超过40岁、孩子出生时父亲的年龄超过50岁、孕妇有妊娠期糖尿病、怀孕间隔不足一年、孩子在32孕周前早产等等……
自闭症如何形成？
但到底自闭症是怎么一步一步形成的，说不清楚。也因为根本的发病机制搞不清，于是治疗就缺少方向。
不过，最近这几年，我们也看到了一些新的对于自闭症发病机制的诠释。这就包括我要跟你同步的第四点——研究人员已经找到了肠道菌群紊乱和自闭症之间的相关性。
肠道菌群，是近年来医学研究的热点，它独辟蹊径的以一个全新的角度诠释了细菌和人类健康的关系。比如，目前我们已经发现，肠道菌群紊乱和肥胖、高血压、糖尿病这些代谢性疾病有关；和过敏、溃疡性结肠炎、类风湿这类自身免疫性疾病有关；也和自闭、焦虑、抑郁这些精神障碍性疾病有关。
就拿和自闭症相关的研究来说吧：
我们发现，23%-70%的自闭症儿童会出现消化道症状，包括便秘、腹泻、腹痛等，这些症状的严重程度还与自闭症的严重程度相关 [2-4]。而且，分析自闭症病人会发现，他们肠道菌群的多样性很差，一些细菌的含量和健康人存在明显的差异。更重要的是下面这个研究：把自闭症患者的肠道菌群移植到无菌小鼠的肠道内，结果发现，这些小鼠也会出现类似于社交障碍一样的表现。
于是就有科学家推测，不健康的肠道菌群引起了自闭症，只要把“有病”的细菌换成“健康”的细菌，就能缓解自闭症的症状。
听到这里，你可能会好奇：肠道菌群在肠子里，自闭症跟大脑相关，这八杆子打不着啊？为啥肠道里的细菌会跟自闭症有关系呢？这是我要跟你同步的第五点——大脑和肠道是通过神经以及很多化学物质产生关联、互相影响的。
这就是医学上说的“脑肠轴”这个概念。换句话说，大脑和肠道可以相互影响，大脑能影响肠道的活动；反过来，肠道内的细菌也会通过代谢、免疫、内分泌等途径，影响大脑的功能。
既然自闭症和肠道菌群有关，那如何用菌群移植治疗自闭症呢？这是我要说的第六点——关于菌群移植治疗儿童自闭症，目前世界范围内没有统一的标准，用得最多的办法就是胶囊和肠镜移植。
两种办法原理类似，都是搞一点健康人的粪便，处理一下，去除里面的渣滓，只保留细菌，然后把这些细菌送到自闭症患者的肠道内。区别在于输送方式，胶囊是把细菌浓缩后做成胶囊，口服进入肠道；而肠镜移植是通过肠镜，直接把细菌送进病人肠道。按照目前最新的数据，这两种操作方法效果差不多，没有明显的差异。
理论上很精彩，但疗效才是硬道理。临床上，菌群移植真的能治疗自闭症吗？这正是今天的第七点——目前，这个研究多数是动物试验，高质量的临床研究比较少。综合已经发表的高质量的临床研究判断，菌群移植确实有改善自闭症症状的效果。
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2017年，美国亚利桑那大学开展了全球第一个菌群移植治疗儿童自闭症的临床研究。这项研究纳入了18名7-16 岁的自闭症儿童，治疗八周。在治疗结束时，患者的胃肠道症状减少约80%，像便秘、腹泻、消化不良和腹痛的症状明显改善；同时，自闭症的症状也得到了改善 [5]。
两年后，也就是2019年，这个团队随访这些治疗过的儿童。结果发现，上面这些有益的效果，在治疗结束两年后仍然存在。
这是美国的数据，再看咱们中国的。2021年，中国国内首个肠道菌群治疗自闭症的临床研究，由陆军军医大学大坪医院完成。研究结果和上面类似——接受治疗后，患者消化道症状改善，自闭症症状好转。同时，治疗期间没有见到严重的并发症。
不过，咱们也别过于乐观，在报告的第八点，我也得提醒你——菌群移植治疗自闭症目前仍然存在大量的未知，也有很多学者对它提出了质疑。
我总结了一下，质疑主要包括三个方面：
首先是因果关系不清晰。换句话说，肠道菌群紊乱和自闭症哪个是因，哪个是果？不知道，因果链条不清楚。最新的一篇发表在《细胞》杂志上的研究指出，肠道菌群的作用被高估了，自闭症患者肠道菌群的差异和自闭症之间关系不大。
然后是循证医学证据不充足。目前发表的临床研究，都是开放标签。所谓的“开放标签”，就是在试验之前，病人本人、家属、医生都知道病人是用什么治疗的，缺乏随机双盲的大样本研究。这样的试验结果很容易受到安慰剂效应的影响。
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最后是长期安全性有隐患。2019年，《新英格兰医学杂志》上就发表了全球首例粪菌移植致死事件。我们知道，肠道里的菌群与人体共生、协同进化了几十万年，它们和人体的交互关系是非常复杂的。目前，没有人确切的知道什么是“正常”的肠道细菌，也没有人知道改变一个人的肠道菌群会不会导致他感染，更不知道长期下来会不会导致其他的心理、身体问题。这些都需要长期研究。期待更多的研究来进一步证明菌群移植治疗儿童自闭症的安全性和有效性。
最后，我想说的第九点是——想要彻底攻克像自闭症这样跟大脑相关的疾病，我们还是得寄希望于脑科学的突破。
前面说过，我们研究了自闭症几十年，但它的发病机制仍然不明确。咱们后面会讲的阿尔茨海默症，也是一样。为什么呢？根本原因就在于，我们对自己的大脑还不了解。仇子龙研究员就认为，大脑是临床医学研究没有实现突破的最后一片荒漠。
很多和大脑相关的疾病，比如精神分裂、阿尔茨海默症、帕金森、抑郁症，以及今天说的自闭症，都是机制不明、缺乏特效的治疗方法。这些疾病的认知提升和治疗突破，都会随着脑科学的研究突破而出现。
总结
一直以来，自闭症都缺乏特效的治疗方法。而这两年的菌群移植，让我们看到了一丝希望。目前数目有限的临床研究发现，通过菌群移植，可以改善自闭症儿童的症状。
不过，目前这项技术还存在因果关系不清晰、循证医学证据不充足、长期安全性有隐患等问题。希望在未来，更多高质量的研究涌现，也期待脑科学实现突破，彻底攻克自闭症。
很多人把自闭症孩子称为“来自星星的孩子”，因为在外人看来，他们语言障碍、眼神闪躲、行为怪异。期待脑科学实现突破，带这些脆弱的孩子回家。
参考文献
1. Wan, Y., Hu, Q., Li, T., Jiang, L., Du, Y., Feng, L., et al. (2013). Prevalence of Autism Spectrum Disorders Among Children in China: A Systematic Review. Shanghai Arch. Psychiatry 25, 70–80. doi: 10.3969/j.issn.1002-0829.2013.02.003
2. Madra, M., Ringel, R., Margolis, K. G. (2020). Gastrointestinal Issues and Autism Spectrum Disorder. Child Adolesc. Psychiatr. Clin. N. Am. 29, 501–513. doi: 10.1016/j.chc.2020.02.005
3. LasherasI,SeralP,LatorreE,etal.Microbiota and gut brain axis dysfunction in autism spectrum disorder:Evidence for functional gastrointestinal disorders[J].Asian J Psychiatr,2020,47:101874.
4. Davies, C., Mishra, D., Eshraghi, R. S., Mittal, J., Sinha, R., Bulut, E., et al. (2021). Altering the Gut Microbiome to Potentially Modulate Behavioral Manifestations in Autism Spectrum Disorders: A Systematic Review. Neurosci. Biobehav. Rev. 128, 549–557. doi: 10.1016/j.neubiorev.2021.07.001
5. Kang, Dae-Wook et al. “Microbiota Transfer Therapy alters gut ecosystem and improves gastrointestinal and autism symptoms: an open-label study.” Microbiome vol. 5,1 10. 23 Jan. 2017, doi:10.1186/s40168-016-0225-7
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