临床医学前沿 10：肺癌的新靶向治疗，KRAS 靶点药物
今天的报告，咱们说说肺癌靶向药的最新进展。为了准备今天的内容，我专门走访了北京大学第三医院胸外科主任——马少华教授。
肺癌是每年死亡人数第一的癌症
首先，我们要明确的第一点是：目前，肺癌是每年死亡人数第一的癌症。
根据世界卫生组织的最新数据，2020年，全球死于癌症的患者一共有1000万，其中光是死于肺癌的就有180万，占了将近五分之一，排在所有癌症的第一位。而且远超其他癌症，是排第二的结、直肠癌死亡人数的两倍。
这是世界的数据，咱们再来看中国的情况。2020年，全国癌症死亡人数是300万，光肺癌就高达71万，占了将近四分之一。和全世界一样，也是所有癌症之首。
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那么问题来了，为什么肺癌这么凶险？是当前没法治疗吗？其实也不是。这正是我要跟你同步的第二点——近年来，靶向治疗已经显著降低了某些类型的肺癌的死亡率。
2020年8月，权威医学杂志《新英格兰医学》发表了关于非小细胞肺癌的数据。非小细胞肺癌是肺癌中最常见的类型，占到了所有肺癌患者的85%左右。数据显示，美国男性非小细胞肺癌的死亡率在2006-2013年间，每年下降3.2%；到了2013-2016年，死亡率下降速度翻番，每年下降6.3%。女性的趋势跟男性类似。
而肺癌的死亡率之所以能不断下降，主要原因之一就是靶向药的临床应用。可以说，靶向治疗已经让曾经对人类来说最恐怖的肺癌，逐渐显示出被关进笼子里的趋势。
什么是靶向药？
听到这里，你可能会有些好奇：啥叫靶向药？它是怎么治疗肺癌的啊？这就是咱们要说的第三点——作为一种癌症治疗方式，靶向药具有精准打击癌细胞的特点。
“靶向药”这个名字其实挺形象的，它就是说，针对某些癌细胞特有的、而正常细胞完全没有或者几乎没有的结构，专业名字叫“靶点”，比如某个癌细胞特有的基因突变，来开发药物。让药物像打靶一样，只精准的打击癌细胞，而不太影响正常细胞。这就是靶向药的工作原理。由于只攻击癌细胞，对正常细胞影响小，所以治疗效果就有了保障，副作用相对较小。
肺癌是目前靶向药开发最多、经验最丰富、治疗效果也相对理想的癌症之一。在2021年，肺癌的靶向治疗领域突破不断。
首先，针对老靶点，不断有新药出现，而且效果还不错。这是我们要说的第四点。
就拿一个叫作ROS1的老靶点来说吧。在以前，针对ROS1这个靶点，也有药，经典药物叫作“克唑替尼”，2011年上市的。
但是在2021年的世界肿瘤大会上，针对ROS1这个靶点，一款新药——瑞波替尼——的数据公布：客观缓解率高达86%。这里多说一句，客观缓解率是评估肿瘤治疗效果的一项重要指标。客观缓解率86%就是说，有86%的患者在治疗之后，体内的肿瘤不仅缩小了，而且还维持了规定的一段时间。这款药物的效力比老药高90倍，而且在老药耐药后，新药依然有效。
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到了2021年6月7日，另一款针对ROS1的新药 Taletrectinib 的数据公布，病人的客观缓解率高达93%。这个效果要更好。
对于肺癌病人来说，这当然是两个好消息。期待这两款新药很快完成审批上市。
当然，肺癌靶向药的进展还远不止上面这些。我要跟你同步的第五点是——2021年，还有一些非常难缠的“罕见靶点”有了靶向药。
比如，针对MET靶点的药物卡马替尼、特普替尼；针对RET靶点的新药塞尔帕替尼；中国首款针对RET靶点的新药普拉替尼；还有针对某种特定的EGFR基因突变的新药Rybrevant，纷纷上市。
记不住这些拗口的靶点和药物的名字不要紧，不用记，你只需要理解，针对不同的新靶点出现的新药，给了肺癌病人更多的选择，这些都是肺癌靶向治疗的新进步。理解这个就够了。
而除了新药不断增加之外，一些老药的适应症也不断增加，靶向药治疗肺癌的潜力不断被挖掘。这是我要跟你同步的第六点。
比如奥西替尼，这是一种针对EGFR基因突变的老的靶向药。在以前，只能用于没办法进行手术了、只好接受靶向治疗的晚期肺癌病人。如果是早期或者中期的病人呢？幸运的可以做手术。但是，手术后也不是就高枕无忧了。
研究发现，手术后，未来复发的风险还是很高。后来，人们用化疗来预防复发，虽然有些效果，但这部分病人的 5 年生存率还是徘徊在 44.5%-69%。也就是说，一小半的活不过5年。于是，治疗进入了瓶颈期。
但是在2021年，美国药监局和中国药监局分别审批通过了奥西替尼用于早期、中期肺癌病人的术后辅助治疗。“术后辅助治疗”的意思是说，在病人做完了手术后，只要具备某种EGFR的基因突变，就可以吃奥西替尼，防止癌症复发。
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这项审批的关键依据是一项发表在《新英格兰医学》上的研究。这个研究发现，患者手术后，如果接受3年的奥希替尼治疗，可以降低80%的死亡率和术后复发率。
从只能应用于没办法进行手术的晚期肺癌病人，到可以给早期、中期做完手术的肺癌病人使用，预防癌症复发，奥西替尼的适应症不断扩大。这也代表着它在肺癌治疗中的潜力被进一步挖掘。
当然，不管是新药不断上市，还是老药的潜力被进一步发掘，还都不是2021年肺癌靶向治疗领域最大的突破。这正是我要跟你同步的第七点——在我看来，过去一年，整个肺癌治疗领域最大的好消息是，2021年5月29日，一款叫作Sotorasib（索拖拉西布 ）的靶向药在美国上市。
新的靶点 KRAS
可能你要问了，为什么啊？刚才说了，每年这么多新药，为什么薄医生你要把这个药的位置抬得这么高呢？因为这款药针对的靶点叫作KRAS，而在以前，KRAS被很多科学家认为是“不可成药”的靶点。
什么意思呢？我来解释一下：
KRAS，其实是人类发现的第一种癌基因。很多癌症，包括90%的胰腺癌、30%-40%的结肠癌、15%-20%的肺癌病人，体内都可以见到KRAS基因突变。这种突变基因会让细胞不受控制的增殖、分裂，从而导致癌症。不过，找到了癌基因，并不是说就一定能有靶向药。比如这个KRAS，发现它40年了，始终没药。
为什么呢？因为KRAS指导合成的蛋白质是球形的，药物找不到和这些球形蛋白质结合的点，于是也就没有药。没有药，这类以KRAS突变为主的肺癌患者的治疗效果就非常差，生存状况也非常差。
但是，科学家们想方设法从这个球形蛋白上找到了一个小缺口，这样一来，新药Sotorasib就能与之结合了。
这款新药的出现，打破了KRAS不可成药的魔咒。这可是从零到一的突破。而且，这个新药的效果还很好。临床试验显示：在一些具有特定的KRAS突变的晚期肺癌病人中，用新药治疗后，病人的客观缓解率达到了37.1％，疾病控制率更是高达80.6％。所以说，这款新药值得期待，相信很快国内也会上市。
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说了这么多，可能你也注意到了，虽然好消息不断，但是回到开头说的，肺癌仍然是死亡人数最多的癌症，晚期肺癌病人的5年生存率仍然在20%上下徘徊。所以，革命尚未成功，同志还需努力。在我看来，未来的肺癌靶向治疗会在三个方向上继续发力。这是我要跟你分享的第八点。
首先是增加新药。
在今天，我们有了很多新的药物开发技术，比如动态蛋白（Protein Motion）、靶向蛋白降解联合体（PROTACs）、基因转录模拟（Transcriptional mimetic）、小分子辅助受体靶向（SMART）、抗体偶联药、双抗体药物。这些技术都很专业，名字不用记。但你要知道，它们的出现，给新药研发带来了无限的可能。未来，会有更加有效的肺癌靶向药出现。
其次是继续挖掘已有药物的潜力。
其实，不仅手术后的病人可以使用靶向药，最新的研究表明，在手术前，只要条件合适，病人也可以使用靶向药。这叫作“新辅助”。新辅助治疗，可以让病人的肿瘤体积缩小，增加手术成功的机会。所以我推测，大概率在短期内，这种新的适应症也会得到审批。
再有就是协同作战。
无论靶向药如何发展，终极问题都是耐药。也就是，癌细胞耐药了，药物的效果越来越差了。所以，如何对现有的药物排兵布阵，如何让靶向药和其他治疗方式，比如和化疗、放疗、免疫疗法联合使用来延缓耐药，都是未来研究的重点。
