治疗肺癌新技术：靶向肿瘤衍生外泌体免疫治疗肺癌（上）
肺癌是全球最常见癌症之一，也是癌症相关死亡的主要原因。肺癌的两种组织学亚型为NSCLC和SCLC，其中NSCLC包含80%以上的肺癌，如腺癌，鳞状细胞癌和大细胞癌。外泌体是起源于大多数细胞的小囊泡，广泛分布于生物体液，如唾液，血浆，尿液和母乳中。
外泌体能够通过转移其内含物，如RNA（mRNA和非编码mRNA），DNA（mtDNA，ssDNA和dsDNA），蛋白质和脂质，实现细胞-细胞通讯。
这种通讯影响受体细胞的生理学过程，并可能参与病理状态，如癌症。衍生自肿瘤细胞的外泌体称为肿瘤衍生外泌体（TEX）。
TEX是肿瘤和宿主细胞之间细胞内通讯的主要机制，并且使癌细胞能够调节自身周围环境，以利于肿瘤发生和进展。TEX含有多种不同的免疫刺激和免疫抑制因子，这些因子支持受体细胞的细胞重编程。
TEX可能通过形成转移前生态位以及引导扩散的肿瘤细胞至潜在的转移部位来驱动转移。相反，TEX还可以通过调节NK细胞上的杀伤细胞凝集素样受体K1（KLRK1或NKG2D）的表达诱导抗肿瘤免疫反应，从而影响其功能。
TEX在肺癌微环境中的作用
肿瘤微环境由基于肿瘤起源，具有多种特质的不同成分组成，其中最丰富的成分为癌细胞，免疫细胞，细胞外基质和基质组织。
肺癌的环境起源于各种不同特质的组成成分
肿瘤微环境的分子和细胞通过调节局部免疫反应，决定肿瘤良恶性。TEX含有刺激性和抑制性成分，参与调节免疫应答，上皮-间质转化（EMT）和肿瘤相关成纤维细胞的功能，并且在血管生成中起关键作用。
肿瘤衍生外泌体与免疫反应
免疫系统对癌症结果具有重要影响。免疫系统可以摧毁癌细胞，抑制肿瘤生长，支持慢性炎症，并抑制引起肿瘤进展的抗肿瘤免疫力，在癌症中起到“双刃剑”的作用。
NK细胞
肺癌细胞相关TEX含有miR-21和-29a，二者均与免疫细胞表面细胞内toll样受体（TLR）结合，从而触发促转移炎性反应。NK中，C型凝集素样受体NKG2D作为活化受体，触发表达其配体的癌细胞毒性。
低氧肿瘤细胞源性TEX通过将转化生长因子（TGF）-β1传送至NK细胞，并随后减少NKG2D表达来抑制NK细胞的功能。TEX衍生miR-23a可以直接靶向CD107a-一种保护NK免受颗粒降解的分子。
肿瘤衍生外泌体也可以下调NK上NKG2D表达，这将导致受体脱敏和内化，并降低NK细胞的活性。
TEX还可能通过其他机制降低NK活性，如白细胞介素（IL）-2介导的通路下调，抑制穿孔素或细胞周期蛋白D3产生以及引发NK介导的细胞溶解失败的 (Jak)3活化。
DC与MDSC
众所周知，肿瘤微环境可以“驯化”DC以促进肿瘤发展。TEX穿梭在信号分子和肿瘤抗原中，在细胞-细胞通讯中发挥重要作用。
近80%分离自肺癌活检组织的外泌体含有EGFR，EGFR可能诱导致耐受性DC和调节性T细胞，最终导致肿瘤抗原特异性CD8+细胞受抑制。TEX还可以防止DC成熟和功能。
黑色素瘤和结直肠癌中，TEX促进CD14+单核细胞分化为MDSC，而不是DC。MDSC是人和小鼠骨髓细胞不成熟群体，在肿瘤中扩展，具有强烈的抑制抗肿瘤免疫应答作用。
TEX与单核细胞相互作用，引起单核细胞表型，其主要特征为共刺激分子未上调，CD14表面表达不变，人类白细胞抗原-DR表达降低。
总之，TEX将单核细胞分化为DC，并促进维持不成熟的单核细胞状态。这些细胞自发地分泌免疫抑制性细胞因子，如TGF-β和前列腺素E2（抑制T细胞增殖和抗肿瘤功能）。
肺癌可以通过靶向药物治疗
然而，体内总效应可能很复杂。小鼠静脉注射TEX引起MDSC累积，炎性介质，如IL-6和VEGF产生显着增加。另一方面，MDSC累积使免疫抑制性因子产生增加。
这两个过程均导致肿瘤进展。TEX表面上的热休克蛋白72（HSP72）可能触发MDSC中STAT3活化，并产生自分泌IL-6。
肿瘤相关巨噬细胞（TAM）
肿瘤相关巨噬细胞是肿瘤微环境中调节血管生成，侵袭，转移以及肿瘤基质中免疫抑制性的主要调节因子。肿瘤进展期间，循环单核细胞和其它炎性淋巴细胞被募集至肿瘤组织中，并改变肿瘤微环境。
单核细胞是TAM的前体，TEX在单核细胞存活和肿瘤炎性生态位内TAM生成中起关键作用。TEX通过传递功能性受体酪氨酸激酶触发单核细胞中的促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，进而抑制凋亡相关半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶。
TEX表面上的Hsp72和棕榈酰化蛋白也调节TLR信号传导和TAM的功能。因此，TEX通过TLR2，触发NF-kB信号通路促进促炎性细胞因子分泌。
TEX介导肿瘤细胞与TAM之间的串扰，TEX与TAM衍生外泌体之间相互作用维持炎性生态位内TAM存活。
肺癌中，TAM与肿瘤细胞相互作用引起肿瘤进展。TAM释放的外泌体对于癌症进展也很重要。肿瘤微环境中外泌体的不同机制强化了外泌体作为癌症进展主要参与者的作用。
