糖尿病科普讲座 06：胰岛素是怎样进化的？
之前我们分别从生命科学和临床医学的角度，学习了糖尿病到底是一种什么样的疾病，它的发病原因是什么，以及为什么我们叫它“慢病之王”。下面我们主要讨论糖尿病的治疗方法，首先我们先来讨论一下胰岛素这种治疗糖尿病的“神药”。
胰岛素在两种糖尿病中的作用
我们已经知道，不管是Ⅰ型还是Ⅱ型糖尿病，本质上都是负责降低血糖的胰岛素系统失灵的结果。因此自然而然的，提到糖尿病，人们首先想到的就是胰岛素。
在糖尿病治疗的市场上，销售额最大的品类也确实是胰岛素。但是我得说明一下：胰岛素虽然重要，但是它在治疗Ⅰ型、Ⅱ型糖尿病当中的作用是很不一样的。
对Ⅰ型糖尿病来说，身体里缺的就是胰岛素，因此直接注射胰岛素是当仁不让的首选治疗方案。虽然麻烦又痛苦，但胰岛素注射确实是挽救健康和生命的灵丹妙药。
但是对于Ⅱ型糖尿病患者来说，胰岛素的作用就很不一样了。
糖尿病患者需要注射胰岛素药物
这个其实也不难理解。既然Ⅱ型糖尿病患者对胰岛素失去了反应，那么光注射胰岛素用处就不显著了，更应该做的是想办法让身体细胞恢复对胰岛素的敏感度——实际上医生们也确实是这么做的。
但是在疾病发展的晚期，Ⅱ型糖尿病病人也会出现胰岛素分泌相对不足的情况，这时候胰岛素注射也能起到应急的效果。所以很多比较严重的Ⅱ型糖尿病患者，和Ⅰ型糖尿病患者一样，也需要每天注射胰岛素。
胰岛素药物的诞生
从概念上，我们知道了胰岛素可以用来治疗糖尿病。但是在医学实践上，概念和实际应用之间有着巨大的鸿沟。在过去的百年历史上，胰岛素这个药物经历了翻天覆地的进化过程，才最终脱胎换骨成了今天我们熟悉的样子。
咱们先来看看胰岛素的诞生过程。
其实，在20世纪初的时候人们就已经知道，胰腺，更准确的说是胰腺上面的胰岛，能够分泌一种特殊的化学物质，有效降低血糖。当时的科学家甚至已经给这种假想中的化学物质，起好了“胰岛素”这个名字。
到了 1920 年代，加拿大医生弗雷德里克·班廷和他的合作者才第一次从动物的胰腺里提取出了真正的胰岛素。
1922 年 1 月，班廷他们第一次把牛的胰岛素用在了一名糖尿病危重患者的身上，看到了立竿见影的治疗效果。在那之后，胰岛素迅速成为了糖尿病患者的神药。
神奇归神奇，但是回望百年前的研究，还是能看出胰岛素有两个明显缺点：胰岛素分子本身缺点：当年使用的胰岛素是动物的胰岛素，和人的胰岛素有差别；胰岛素调节机制缺点：人工注射胰岛素的剂量不好控制，没有人体对胰岛素的调节那么精确。
带着这些诞生时的缺陷，胰岛素的百年进化史，就此拉开了帷幕。而胰岛素的进化过程，就是逐步克服这些缺点的过程。
胰岛素第一个回合的进化
我们先说第一个缺点：在1920年代，班廷他们需要从动物身上提取胰岛素。一开始用狗，后来使用供应量更大的猪和牛。
在那个生命科学非常幼稚的年代，提取胰岛素的过程挺血腥和粗糙的。从屠宰场里把动物的胰腺切割下来，用绞肉机粉碎，浸泡在化学溶液里提取出胰岛素，再经过多次过滤之后就可以使用了。
后来在班廷他们的授权下，美国和丹麦的两家公司开始大规模工业化生产胰岛素。这两家公司：美国的礼来（ Eli Lilly and Company ）和丹麦的诺和诺德（ novo nordisk ），至今仍然是全世界胰岛素产品无可争议的龙头企业。
糖尿病患者每天需要吃很多种药物
你可能会好奇，为什么牛和猪的胰岛素也能治疗人类疾病？答案就是，它们的胰岛素和人的非常相似。猪胰岛素仅仅和人的相差1个氨基酸，牛胰岛素和人的也只差了3个氨基酸。因此对于糖尿病患者来说，动物胰岛素挺好用的。
但是，动物胰岛素毕竟和人的还是有那么点区别。除此之外，动物胰岛素的来源也是个问题：随着糖尿病病人的增加，屠宰场的动物内脏很快就不够用了。
因此，胰岛素药物的一个进化方向就是，能不能不用动物内脏，直接在工厂里生产出和人完全一样的胰岛素呢？后来就有人想出了一个巧妙的办法——让细菌这样的微生物，帮助我们生产胰岛素。
具体怎么做到呢？
在 1955 年，英国科学家桑格在十几年的持续努力之后，测定了胰岛素全部51个氨基酸的连接顺序，人类第一次知道了胰岛素分子的全貌，也顺藤摸瓜地知道了人体当中负责生产胰岛素的基因长什么样子。
到了 1973 年，美国科学家科恩和博尔发明了重组 DNA 技术，能够把不同来源的DNA分子通过剪切和拼接程序组装在一起。这样一来，我们就可以把人的胰岛素基因，放到细菌内部，让细菌大量生产人的胰岛素分子。
在那之后，人胰岛素产品快速占领了糖尿病治疗市场。在如今的美国和欧洲，动物胰岛素产品几乎被完全取代了。
利用重组DNA技术生产出来的人胰岛素，和人体当中的胰岛素是一模一样的，而且不需要担心动物内脏的供应问题。就这样，针对动物胰岛素产品的缺点，胰岛素完成了第一个回合的进化。
胰岛素第二个回合的进化
我们再说注射胰岛素的第二个缺点，也就是调节精度远不如人体本身。
人体原本的胰岛素调节机制，非常灵敏和精确。在一般时候，血液里的胰岛素浓度都维持在一个稳定的水平，保证血糖得到控制；在一日三餐之后、血糖特别高的时候，胰岛素又会大量分泌，快速降低血糖。
相比之下，注射胰岛素就差多了。当进入血管之后，胰岛素分子一般要一两个小时才能开始起作用，之后又会慢慢地降解、消失。差不多 5-8 个小时之后，就需要再注射一针才能维持血糖水平。这就导致一个糖尿病患者，每天得给自己打上好几针才行。
更大的麻烦在于，它导致血液里胰岛素的含量很难处在理想的水平。你想，刚注射的时候，胰岛素含量特别高，如果不小心就容易导致危险的低血糖；但是慢慢地胰岛素会越来越少，对血糖的控制能力也就越来越差。
使用胰岛素之前需要先测量血糖，防止低血糖
还有，在吃饭的时候血糖升得比较快，这时候想打胰岛素控制，又需要等 1-2 个小时才能看到效果。总之，注射胰岛素虽然能让糖尿病患者的血糖不至于太高，但是患者的血糖水平其实总是处在不太理想的状态。
有没有办法模拟人体，更加精细的控制胰岛素的水平呢？也有办法。在过去百年间，有两个不同的思路都取得了成功。一个思路，是改变胰岛素分子本身的性质；另一个思路，则是改变胰岛素分子进入人体的方式。
先说第一个思路，改变胰岛素分子本身的性质。
胰岛素是由 51 个氨基酸组成的，这些氨基酸的性质会影响胰岛素分子的特点。在重组 DNA 技术发明之后，人们就可以精确地改变这 51 个氨基酸当中的任何一个，变换出不太一样的胰岛素分子来。
有些改变能让胰岛素更容易被吸收利用，十几分钟就能开始起作用。这种所谓的短效胰岛素特别适合在饭前使用，注射完吃饭，血糖就不会飚得太高。
有些改变则正好相反，能让胰岛素吸收利用的速度特别慢。这种长效胰岛素当然不适合饭前使用，但是因为吸收速度慢，所以它持续起作用的时间就特别长，患者一天甚至两天打一针就足够了。
短效胰岛素和长效胰岛素结合使用，就能部分的模拟人体原本的胰岛素分泌节奏——吃饭的时候快速上升，其他时间保持稳定。
第二个思路是，改变胰岛素进入人体的方式。
据此，科学家发明了所谓的胰岛素泵。胰岛素泵本质上仍然是一套注射针头，能把胰岛素注射到人体内。但是在电脑程序的控制下，它可以某种程度上模拟人体正常的胰岛素释放模式。
正常人不吃不喝的时候也会有少量胰岛素分泌，类似的，这套注射装置能够每隔几分钟、缓慢的释放微量的胰岛素进入人体。
正常人在吃完饭后会迅速分泌大量胰岛素进入血液、降低血糖，相似的，胰岛素泵也可以提前设置几个用餐的时间段，保证在那时间大量释放胰岛素，为高血糖做好准备。这样，患者体内的胰岛素水平就得到了比较精准的控制。
相信你已经看到了，不管是改变胰岛素分子的特性，还是改变胰岛素进入人体的方式，胰岛素都在试图变得更自然、更接近人体原本的作用机制。
这是胰岛素百年历史上第二个回合的进化。今天市场上最先进的胰岛素产品，都是这两次重大进化的结果。
