临床医学前沿 13：阿尔茨海默病新药获批，争议背后的缘由和思考
今天通过一款备受争议的药物说说阿尔茨海默病的最新前沿。为了说得更透彻，我专门邀请了北京大学第三医院的临床药师——李潇潇博士，和我一起为你带来今天的报告。
2021年6月7日，一款治疗阿尔茨海默病的新药在美国审批上市。本来是个好事，可是消息一出就掀起了轩然大波。反对者说，这款药不仅无效，而且还有害，FDA一定有猫腻；但支持者却认为，FDA良苦用心，审批没毛病。
争议背后的真相是什么？如何理解这款新药的审批？今天的报告，咱们就透过争议，看看阿尔茨海默的当下与未来。
第一款可能能延缓阿尔茨海默病的药物
首先，报告的第一点，我们得先了解一下这款药。这款新药名叫“阿杜卡玛单抗”，是人类历史上第一款可能能延缓阿尔茨海默病的药物。
它是美国的渤健制药公司(Biogen)生产的，用法是每月一次，静脉注射。药物进入人体后，可以和患者大脑内异常的β-淀粉样蛋白结合，清除这种物质，有可能能达到治病的效果。以前的药，都是“对症”；而这款药，则希望“治本”。
听起来多好的消息啊，怎么就搞得一地鸡毛呢？这就是咱们要说的第二点——这款药的审批过程不同寻常。
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要说清楚这一点，咱们得还原一下这款药的审批过程：
2015年，有试验显示这款药能减缓阿尔茨海默病人认知能力的恶化。于是随后，制药公司启动了两项三期临床试验。但是到了2019年3月，制药公司宣布，试验终止，不做了。为啥？因为第三方数据检测委员会根据拿到的数据，评估这个药没前途，建议别费劲了，赶紧止损。
但是，制药公司宣布终止试验后又反悔了，毕竟这么多时间、金钱都搭进去了，不如再分析分析，万一“变废为宝”呢？结果还真出现了转机。他们发现，两个临床试验中，有一个的数据还不错，显示这款药有效。于是在2020年7月，制药公司正式向FDA提交了上市申请。
FDA接到申请后，没有走常规的审批流程，而是启动了加速审批。
这里我解释一下：加速审批和常规审批不一样。常规审批，必须看到三期临床试验结果，确认这个药真能改善患者的认知能力；而加速审批，不需要这么复杂，只要证明能达到药厂声称的“减少患者大脑内的β-淀粉样蛋白”就可以，至于是不是真能延缓病情，可以上市以后补做临床试验。换句话说，FDA替换了一种相对简单的考核标准。
于是等到2021年6月7日，这款药居然被FDA审批通过了。
引起了争议
这个决定当然就引起了争议。先是之前参加评审的专家不干了，一周内辞职了三个。他们说，这不是治疗突破，而是FDA底线突破。
你看，先是被认为没前途，然后又发现了不错的试验数据，再然后，FDA不走寻常路，启动加速审批流程，最后又在外部专家几乎都反对的情况下审批通过。翻来覆去的，自然就掀起了轩然大波。
听到这里，你该好奇了：为啥这款药这么特殊？连FDA都为它加速审批？这其实就是今天要说的第三点和第四点。先说第三点——阿尔茨海默已经成为全球最大的公共卫生危机之一。
阿尔茨海默病就是咱们常说的“老年痴呆”。这是一种不可逆的脑部疾病，病人的大脑就像被什么东西慢慢吃掉一样，从最开始的爱忘事，发展到记忆丧失，思维、行为错乱，最后死亡。
根据《世界阿尔茨海默病报告2021》的数据，全球每3秒就有一人患上阿尔茨海默病，目前全世界有3500多万病人，而到2050年，患者人数将达到1.52亿。在咱们中国，现有病人超过750万，预计到2050年，将会超过2000万。
这不仅意味着几千万个让人心碎的家庭，更会导致世界各国的医疗和社会保障系统不堪重负。
而于此同时，我要告诉你的第四点是一个非常残酷的现实——阿尔茨海默病几乎没有药。
很多别的病，最起码还有药。比如很多癌症，有靶向药、免疫药，这些药大大改善了病人的生存质量。再比如艾滋病，只要坚持用药，很多病人的寿命已经接近健康人了。但是，阿尔茨海默病，毫不客气的说，没药。
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在2003年之前，美国FDA也审批通过过6款药（包括已经退市的他克林），但效果都不理想，只能在短期内改善症状，无法阻止病情的恶化。而从2003年到2020年，18年，没有一款新药获批。
据统计，从1998年到2017年，整整20年，全球146个阿尔茨海默病的药物在临床试验阶段宣告失败，失败率高达97.3%。随着默沙东、罗氏、辉瑞这些大型跨国企业宣布失败，大家逐渐丧失信心，纷纷离场。很多人绝望的认为，这个病根本就无解。
问题来了，为啥阿尔茨海默病的药物研发这么难呢？这是我们要说的第五点——在我看来，根本原因是，我们不了解这个病的发病机制。直到今天，阿尔茨海默的发病机制都还没有定论，只有假说。
早在1980年，研究人员就把阿尔茨海默病患者的脑部变化描述为β -淀粉样蛋白沉积和 tau 蛋白的神经纤维缠结。从此构建了阿尔茨海默病的两大经典假说——
第一个是β-淀粉样蛋白假说，也就是说，大脑里这种浆糊一样的蛋白质引发了连锁反应，让人患病。今天我们说的这款新药，就是想清除这种物质。而第二个是tau蛋白假说。就是说，神经细胞里异常的tau蛋白会让神经纤维发生缠绕，变成一团乱麻，从而导致阿尔茨海默病。
除了这两种经典假说之外，今天又有了炎症学说，认为慢性炎症在阿尔茨海默病的发病中起到了重要作用；还有细菌移位学说，认为人体其他部位的细菌跑到了脑内，导致了疾病；还有肠道菌群学说，认为肠道菌群紊乱，导致它们的代谢产物紊乱，损害了神经细胞……
所有这些假说，都是希望从不同角度揭开阿尔茨海默病发病的神秘面纱的一角。但真正的发病机制，直到今天我们都还并不完全了解。
也因为不了解底层发病机制，所以降低病人大脑内的β -淀粉样蛋白到底能不能治疗阿尔茨海默病，也就成了争议的焦点。这就是我们要说的第六点。
人们发现，阿尔茨海默患者的大脑中有病理性的β -淀粉样蛋白。但问题来了，这种蛋白到底是阿尔茨海默病的因还是果呢？换句话说，是这种蛋白导致了阿尔茨海默病，还是因为患了阿尔茨海默病才出现了这种蛋白呢？说不清。所以，能减少β -淀粉样蛋白，可不一定代表它能治病。于是围绕这一点，双方争论不休。
反对方认为，FDA加速审批，降低了门槛。一方面，给病人带来虚假的希望，最终受到无效药物的伤害；另一方面，也会引导其他制药公司利用加速审批这条快车道，用低质量的证据将药品推向市场。
但支持方则认为，对于缺乏治疗方法的严重疾病，加速审批是常用做法。加速审批上市后，药企还要在几年内完成临床试验，如果没效，还得撤回上市审批。而且从理论上推断，既然能降低患者大脑内的β -淀粉样蛋白，那还是很有希望延缓病情的。所以，对于阿尔茨海默这样一种破坏性和致命的疾病，这么做很有必要。
支持的理由
听起来各有各的道理，我个人是支持这次审批的。这就是今天的第七点。为什么呢？
我给你三个关键理由：
首先，是从科学性上讲。根据曾经在美国FDA工作并参与了这个新药审评的王亚宁博士讲，这个新药的审批，FDA参考了定量药理学的分析。
定量药理学是一门新学科。你可以把它理解成，根据已有的这款药物的药理学数据，还有在历史上以β-淀粉样蛋白为靶点的其他药物的数据，进行仿真和模拟。结果显示，只要一款药能明确降低β-淀粉样蛋白水平到一定程度，它就有可能延缓病人的认知退化。
其次，这个药的审批成功也多多少少是患者团体敦促的结果。这是value of hope（希望价值）的一种体现。药物承载的不仅是科学属性，它还承载着为患者及家属传递希望的使命。
最后，对于阿尔茨海默病这样一种长期没药可治的病，如果这次再毙掉，恐怕就没有企业愿意投入研发了，那将是整个人类社会的灾难。而如果这次审批通过，则可能会打开局面。
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所以，从一个临床医生的角度来看，我个人是支持这次审批的。
不管怎样，在经历了多年的失败后，阿尔茨海默病的药物研发也在悄然转型。放眼未来，我想向你同步的第八点是——当前，阿尔茨海默病的研发已经进入了大航海时代 。
大航海时代意味着，研究不再聚焦于某一两个锚点，比如经典的β-淀粉样蛋白和 tau 蛋白，而是往各种可能的方向广泛探索。
比如，有通过改善人体线粒体的代谢来治疗这个病的，有尝试用二甲双胍提高胰岛素的敏感度来对抗疾病进展的，还有用减肥药索马鲁肽来治疗早期患者的，也有研究者认为，“伟哥”西地那非的使用与阿尔茨海默病风险下降有关。
而除了药物治疗，还有很多新疗法也有了进展。比如，麻省理工团队尝试用声音和光刺激来改善患者的认知，二期临床数据公布，6个月治疗，将病人认知能力下降的速度延缓了83%。
在我看来，阿尔茨海默病的主要风险因素是衰老，所以任何疗法都必须建立在调整生活方式、延缓衰老的基础之上。换句话说，想要真正驯服阿尔茨海默，将依赖于抗衰老研究取得突破。
总结
长期以来，因为不了解阿尔茨海默病的发病机制，所以药物研发一直非常困难，这个病几乎无药可治。
也是考虑到这个沉重的现实，FDA才为阿杜卡玛单抗加速审批。至于这款药到底有没有效果，还要看后续的临床试验数据。
而想要真正驯服阿尔茨海默，将依赖于抗衰老研究取得突破。
