临床医学前沿 21：胰岛素诞辰百年，糖尿病治疗史上的里程碑
今天的报告，是咱们的年度致敬。去年，我致敬了科学家哈维。哈维是2020年度的诺贝尔生理学或医学奖获得者，他把输血传播丙型肝炎的风险从30%降低到了几乎为0，让输血的过程变得更安全。而今年咱们要致敬的，不是某个人，而是一种药——胰岛素。为啥呢？
因为今年，2021年，是胰岛素被发现的“百年诞辰”。正是它的发现，彻底改变了人类糖尿病的治疗，拯救了数以亿计的生命。
今天，咱们就从临床价值出发，向胰岛素这个百年老药致敬。也通过胰岛素自身的发展和进化，感受一下现代医学的百年进展。
胰岛素从无到有
在我看来，从理解胰岛素的临床价值这个角度出发，可以把胰岛素的发展分为两个阶段——有无到有，从动物来源到人源。
从无到有，想必你已经猜到了，说的就是胰岛素的发现。这段历史非常有意思。
100年前的1921年，在一栋破旧的2层小楼上，30岁的加拿大青年医生班廷彻夜难眠。为啥呢？沮丧。他除了经营一家生意惨淡的诊所之外，还兼职当生理老师。当老师，可有些事情自己搞不明白。啥事呢？糖尿病的治疗。
在当时，“医院里住满了糖尿病人，他们会慢慢死去。当时的疗法就是，给他们注射一些生理盐水。”医生们无能为力。很多孩子消瘦到极致，还会出现严重的并发症，多数活不过一年。
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当时，医生们已经知道糖尿病和胰腺相关，猜测胰腺里可能有调控血糖的物质，可从动物胰腺里就是提取不出来这种物质。前前后后做了400多次试验，都失败了。为啥呢？现在我们知道原因：
胰腺有两大功能，胰腺里的消化腺含有消化酶，帮咱们消化；而胰腺里的胰岛，可以合成和分泌胰岛素，调节营养物质，尤其是糖的代谢。在1921年以前，医生们用研磨胰腺的方法来提取胰岛素。但你想，这不等于把胰腺里的消化酶和胰岛素混合在一起了吗？而胰岛素本质就是蛋白质，正好能被消化酶分解，这还怎么提取呢？
现在咱们知道原因，可班廷当年是不知道的，他就是为这件事睡不着。直到有一天，他看到一个病例，患者因为慢性结石而导致胰腺中的消化腺全部萎缩，消化功能很差，但却没有糖尿病的症状。这是咋回事呢？顺着这个病人，班廷一下子找到了思路：如果故意让消化腺萎缩，再去提取胰岛素，是不是就有可能了呢？
当时，这个年轻人自己还不知道，这个想法将在未来改变历史。
于是，他找到了多伦多大学生理学系的主任麦克劳德。获取麦克劳德的支持后，一头扎进实验室。在没有抗生素的1921年，这项研究的艰难可想而知。班廷先给狗结扎胰管，等6-8周消化腺萎缩后，再把胰腺切下来，然后再研磨、加上生理盐水，最后再把这些液体打给因为切除胰腺而得了糖尿病的狗。好多狗没等做完实验，就感染死了。但其中，有两条狗成功了，提取出来的物质成功治疗了这两条得了糖尿病的狗。这验证了班廷的思路。
但这么做也有问题，杂质太多，用到人身上肯定不行，紧接着，他们又在一位化学家的帮助下，成功设计出了使用酒精提取胰岛素的方案，解决了“最后一英里”的问题，将胰岛素提纯到了足以供人类使用的水平。后来的故事，我们都知道了，胰岛素成为了广大糖尿病患者的救命药。
在我看来，胰岛素的从无到有，推动了三个方面的进步。
首先，人类第一次有了治疗糖尿病这种致死性疾病的武器。
1922年，胰岛素首次使用的当年，就有7500位医生对25000例糖尿病患者使用了它。糖尿病这种可怕的疾病随着胰岛素的出现，结局被彻底改变。在今天，全球糖尿病病人已经超过4个亿，其中1型糖尿病病人超过900万，而且每年新增23万。胰岛素是获益人数最多、让病人获益最大的药物之一。
其次，胰岛素带来了波澜壮阔的商业化生产格局。
1922年，美国的礼来公司开始胰岛素的研发业务。第二年，丹麦成立了欧洲第一家胰岛素生产工厂，也就是后来的诺和诺德。礼来和诺和诺德几乎100年了，至今仍是全球胰岛素生产、研发的巨无霸企业。企业之间不断竞争、投入研发，大大加速了胰岛素的迭代，惠及了数以亿计的病人。
再有，针对胰岛素后续的研发、纯化、优化，也推动了相关研究的快速发展，加速了整个现代医学的发展。
比如，1955 年，英国化学家桑格破解了牛胰岛素蛋白质的分子结构，并完成了胰岛素的纯化工作。因为这一发现，桑格获得 1958 年的诺贝尔化学奖。再比如，英国生物化学家霍奇金通过蛋白质X射线晶体学发现了胰岛素的物理结构，获得1964年诺贝尔化学奖。再比如，1965年9月，中国用化学方法合成了结晶牛胰岛素。这是世界上第一次用人工方法合成具有生物活性的蛋白质。
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胰岛素见证了生物化学和分子生物学的快速发展。这些突破都受益于胰岛素，又反过来推动了胰岛素的快速升级，最终让病人获益。
胰岛素从动物源到人源
这是胰岛素的第一个突破，从无到有。而胰岛素的第二个突破，则是从动物源到人源。换句话说，从动物身上提取胰岛素到生产出人源化的胰岛素。
在20世纪80年代之前，临床用的胰岛素都是动物来源的。由于是动物来源的，所以无论怎么纯化、怎么改变半衰期、怎么改良注射方法，它都会碰到临床价值的天花板。为什么呢？
首先，产量低，太贵。比如猪胰岛素，一头猪的胰腺，只能提取300单位的胰岛素，而一个病人每天就需要40-60单位，有的甚至需要更多，那你想，全球超过4亿糖尿病患者，每天需要多少猪？这个生产过程太慢，而且产量严重不够，于是价格就很高，很多病人用不起。
其次，虽然有些动物的胰岛素跟人的极其相似，比如猪胰岛素，和人自身的胰岛素只有1-4个氨基酸不同，但还是有很多病人会出现过敏。而且，动物来源的胰岛素打到人体内，也算是异己物质，于是人体就会产生抗体，这就导致动物胰岛素的用药效果越来越差，需要的剂量也越来越大。
这种情况，随着基因工程技术的出现得到了彻底改变。
1978年，诺贝尔医学奖奖给了限制性内切酶的发现。什么是限制性内切酶呢？你可以把它想成是一种基因剪刀，可以在我们想要的地方切断基因。有了这把“剪刀”，再加上连接酶，也就是“胶水”，我们就可以拼装基因了。这给胰岛素的发展带来了第二次突破。
具体怎么做呢？
我们知道，人体有一段基因是专门控制生产胰岛素的。于是，先利用内切酶，把这段基因切下来；再利用连接酶，把这个指导胰岛素合成的基因片段“种”到大肠杆菌肚子里。种好之后，这个大肠杆菌就能分泌胰岛素了。
一个细菌当然分泌不了多少，但细菌的繁殖速度是惊人的，几个小时之后，这个转基因大肠杆菌就已经有了上百万个后代，而且每个后代都拥有同样的本事——几个小时就产生上百万个后代。这样的连锁反应是爆炸性的，很快我们就拥有了一个庞大的胰岛素生产基地。
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基因工程的突破，带来了和人体自身分泌的胰岛素一模一样的胰岛素产品。产量暴增、价格大降，这无疑是胰岛素发展史上的革命。
在以前的几十亿年里，地球上所有的有机生命都严格遵循着达尔文的进化论，依靠遗传信息的随机变异顽强生存。基因工程让人类可以轻松的定向设计和改变一个生物体的遗传信息，让细菌为人类服务，造出高质量、廉价的胰岛素，用以挽救病人。这是现代医学的进步和胜利。
胰岛素的新突破
而在今天，无论是给药方式还是安全性，胰岛素都有了很多新突破。
比如，为了提升胰岛素的性能，对胰岛素分子的侧链进行改造。改造后，它会变得起效更快、低血糖发生率更低、吸收更稳定、更长效、个体差异也更小。这就给了临床医生更多的武器，让他们可以根据不同病人的血糖变化特点排兵布阵。
比如，现在被称为“人工胰腺”的胰岛素泵能模拟胰岛素分泌的生理模式，智能调整用量，保持全天血糖稳定，让病人用药更安全。
再比如，一周给药一次的超长效胰岛素，目前也已经进入三期临床试验阶段。
虽然现在，胰岛素治疗糖尿病还存在一些不足。比如，如何研发、推广依从性更强的口服胰岛素，一直是医学界的难题；再比如，对于1型糖尿病的病人来说，虽然有了胰岛素，但预期寿命还是与健康人存在不小的差异等。但是毫无疑问，临床医学领域的每一个新突破，都会给人类社会带来福祉，让人类的寿命稳步增长。
总结
在最后，我和你同步几个数字：
根据中国卫健委的数据，我算了一下，从2015年到2019年，中国居民人均预期寿命从76.3岁提高到了77.3岁，也就是说，4年提高了1岁。这么算下来，在当今的中国，我们每活一个小时，中国人的平均预期寿命就增加15分钟；每多活一天，平均预期寿命就会增加6小时。
活得长一点，等待科技和医学的突破，今天束手无策的顽疾可能会在明天被轻松搞定。
参考资料
1. 胰岛素发现百周年专题：想法的诞生
https://new.qq.com/omn/20211115/20211115A091VG00.html
2. Nature重磅揭秘人类抗击糖尿病历史
3. 胰岛素百年：一代传奇和一本泛黄的笔记本 | 内分泌简史2021-01-13 来源：医脉通
4. 诺贝尔奖与胰岛素
https://www.sohu.com/a/428258299_373785
5. 诺贝尔奖与胰岛素(下篇)
https://www.sohu.com/a/428528262_373785
6. 更多、更新、更好的胰岛素｜话说糖尿病（六）知识分子 文|王立铭（浙江大学生命科学研究院教授、研究员）
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