糖尿病科普讲座 08：二甲双胍是“炼金术”一般的药物
对胰岛素不敏感的Ⅱ型糖尿病，胰岛素主要是常规方法失灵之后的的另一种方法。然而在绝大多数场合，一种名叫“二甲双胍”的药物是Ⅱ型糖尿病的治疗首选。
几乎在全世界所有医院，任何一个患者被确诊Ⅱ型糖尿病后，医生都会立刻为他开出一张二甲双胍的处方。每天全世界有超过 1 亿人，使用这种药物控制血糖。即便有大名鼎鼎的胰岛素在前，二甲双胍也是不折不扣的Ⅱ型糖尿病“第一神药”。
二甲双胍的诞生
在很多人的印象里，药物应该是这么被发明出来的：先是发现了一种疾病，然后搞清楚导致这种疾病的生物学原因，再根据这种原因设计出解决问题的药物。一款新药就这么诞生了。
胰岛素的诞生，就符合这个逻辑。人们先知道糖尿病人的胰腺中，失去了一种能降低血糖的化学物质，然后才提取出了这种物质用来治疗疾病。
阿司匹林
但是在现实中，有太多药物的出现完全是相反的路径。
人们先是偶然发现一种东西似乎能够治病，然后才慢慢地分离出当中起作用的化学物质，最后才慢慢搞清楚这种化学物质到底是怎么起作用的。你可能很熟悉的常用药物，像青霉素、阿司匹林，都是这样出现的。
二甲双胍也一样最早的源头，是一种叫作“山羊豆”的欧洲植物。在 19 世纪末，美国人把它引进美洲大陆。起初，是想作为一种牧草推广的。结果没想到，牲畜吃了山羊豆以后特别容易生病死亡。因此，很快它就被列入有毒植物的名单被禁止了。
之后的研究发现，山羊豆里含有一种叫作“山羊豆碱”的化学物质，它能毒死牲畜。而它之所以有毒，是因为它能够特别剧烈地降低血糖。
很自然的，这种被牧民抛弃的植物就被糖尿病科学家给捡了回去。他们当然希望搞清楚，山羊豆碱这种东西是不是可以用来治疗糖尿病。
在那之后的几十年里，化学家们陆续合成了一批山羊豆碱的类似物。今天大名鼎鼎的二甲双胍就是其中之一，它诞生于 1922 年。胰岛素也同样诞生于 1922 年。巧合下，胰岛素的出现，彻底掩盖了二甲双胍的光芒。
这种药物一直到 1956 年才重新被一位法国医生发掘出来，一直到 2005 年才被国际医学界作为Ⅱ型糖尿病的首选用药。这时候距离它的发明，已经过去了 80 多年。
谜一般的二甲双胍
二甲双胍的研发实在太过巧合，如果不是有一种能吃死牲畜的毒草，如果不是那位重新发掘二甲双胍的法国医生，治疗糖尿病的第一神药岂不是压根就不会出现？
或者反过来说，难道要治疗一种像Ⅱ型糖尿病这样的世界性流行病，人类居然没有什么可靠的手段发明药物，还得寄希望于偶然，寄希望于奇迹么？
二甲双胍就是一个经典的例子。因为除了它的发现纯粹出自偶然之外，更让人类生物医学研究者觉得羞愧的是，我们至今都不完全知道这种药物到底是怎么起作用的。
平心而论，不能说医生和科学家们没有下功夫。在过去二三十年里，有大量的研究都在试图解释它的作用机制。
国内药厂生产的二甲双胍包装
很多人认为，二甲双胍主要的作用位置在人的肝脏，它能有效地阻止肝脏生产更多的葡萄糖进入血液，从而起到降低血糖的效果。更具体的，二甲双胍很可能是通过激活一个名叫 AMPK 的蛋白质分子，起到抑制葡萄糖生产的作用的。这个解释在过去 20 年里占据了主流地位。
但是必须得说，这种先看到现象，再寻找解释的研究路径，其实很不可靠。就像那句俗话所说，当你手里有一把锤子，可能看什么都像钉子。
当人们知道二甲双胍能降血糖之后，所有和血糖有关的东西看着都像是二甲双胍的靶子。除了 AMPK，过去十几年里科学家还提出了好几个解释二甲双胍作用机制的模型：认为它能恢复身体细胞对胰岛素的敏感性，认为它能调节线粒体的活动性，甚至认为它能够影响肠道菌群等。
这些解释，每一个单独看都能自圆其说，但是如果放在一起问题就来了：这么多作用机制，到底哪个才是主要的？或者哪个都不是主要的，那主要的又是什么呢？
至少现在看起来，曾经非常流行的 AMPK 模型可能不见得是主要的，因为人们已经发现，即便动物体内没有 AMPK 蛋白，二甲双胍仍然能够有效地降低血糖。
现代生物医学的炼金术色彩
如果找不到二甲双胍的作用机制，就意味着没办法复制二甲双胍的成功。比如说，想要开发一种和二甲双胍类似，但是更安全、更有效的药物，就成了痴人说梦了。
拿炼金术打个比方。中古时代的炼金术士，就是把各种化学物质混在一起，煮一煮、烧一烧。就算哪一次偶然真的炼出了什么宝贝，这种成功也几乎无法复制，因为他们根本不知道自己是怎么成功的。二甲双胍的例子，就特别生动的说明了这个麻烦。
同样是诞生在 1922 年，有目的的生物医学研究带来的胰岛素已经经历了好多回合的进化，有了脱胎换骨的变化。而偶然发现得到的二甲双胍还是二甲双胍，今天人们吃到的二甲双胍，和 1922 年首次被合成出来的二甲双胍毫无区别。
氯胺酮用于治疗抑郁症
更要命的是，像二甲双胍这样的炼金术式的药物，并不是绝无仅有的。比如近年来一个著名的例子——治疗抑郁症的药物氯胺酮。说起氯胺酮也许你会觉得陌生，但是它有一个俗名你可能听说过——K 粉，一种大名鼎鼎的毒品。
氯胺酮这种东西，最早是 1960 年代作为麻醉剂被发明出来的，但是很快欧美地下文化圈就发掘出了它的毒品属性。但到了 2000 年前后，氯胺酮居然又获得了新一轮的好名声。因为有一些医生发现，这种药物能够快速缓解抑郁症，挽救处于自杀边缘的严重抑郁症患者。
和二甲双胍的情形类似，氯胺酮用来治疗抑郁症也是一个偶然的结果。更类似的是，一直到今天，我们都还不完全知道氯胺酮到底是怎么起到治疗抑郁症的作用的。这样一来，想要发明一个和氯胺酮类似的，能够治疗抑郁症但是又没有什么成瘾属性的新药，就不知道从何下手。
二甲双胍、氯胺酮，这两个相似的案例说明了一件事——现代生物医学尽管已经高度发达，但是仍然无法摆脱浓重的炼金术色彩。在很多时候，获得救命药物或者解释救命药物，还是得祈求运气。这当然是一件让人很沮丧的事情。
二甲双胍给人的“彩蛋”
当然了，对于大多数糖尿病患者来说，这个问题倒是无关痛痒。毕竟炼金术一样得来的二甲双胍已经足够好用，也足够安全了。实际上，他们的好运气还不止于此。
在二甲双胍进入市场之后，世界各地的医生们陆续观察到这么一个奇怪的现象——按时服用二甲双胍的糖尿病患者，似乎活得比健康人还要更健康一点。这些人患癌症的几率似乎降低了，患心脑血管疾病的概率似乎也降低了。
就在 2014 年，人们甚至还证明了，按时服用二甲双胍、血糖得到控制的那些糖尿病患者，就连平均寿命都比健康人更长那么一点点。
这就让人难以理解了。一般来说，Ⅱ型糖尿病会让人少活 8-10 年。就算有药物能够有效控制病情，病人的身体状况总还是不如健康人吧？实际上除了二甲双胍之外，使用别的降糖药物的人确实也是这样。偏偏这个从天而降的二甲双胍，好像还能让病人活得更健康？
蛋白质分子可以抑制葡糖糖产生
所以你看，“炼金术”也不完全都是坏事，有时候它还会给人们扔个彩蛋。当然了，生物医学研究者们肯定是不会满足于彩蛋的。搞清楚为什么二甲双胍能治疗糖尿病、能抗癌、能治心脑血管疾病、能延长寿命，都是非常重要的科学问题。
现在看来，至少有一个理论似乎是有点道理的——二甲双胍吃下去之后，能够模拟少吃的效果。
人们很早之前就知道，少吃，吃六分七分饱，确实能够显著的延长寿命。这件事已经在各种动物模型中得到了确认。从虫子到老鼠到猴子，只要少吃，都能活得长，而且不光寿命变长，身体健康状况也会有很大的改善。因此如果二甲双胍能够模拟少吃的效果，那它延长寿命的作用也就好理解了。
当然了，不管搞不搞得清背后的道理，至少二甲双胍看起来确实可能是一个安全的延寿方法。就在过去几年，美国先后启动了好几个大规模的临床试验，看看健康的老年人定期吃二甲双胍是不是真的可以延长寿命。这些试验的结果，在未来几年内应该就会陆续揭晓。
当然，也有不少人已经等不及了。我就看到一篇新闻报道说，在硅谷，吃二甲双胍已经成了一种风尚。
至少截至目前，二甲双胍还是一种治疗糖尿病的处方药物，它也有不少副作用需要警惕，比如说，可能会导致腹痛腹泻、恶心呕吐等胃肠道反应；再比如说，可能会导致肾功能有问题的人的肾病加重，所以不建议人们随便就去吃。
