高血糖科普09：关于高血糖的治疗药物
前面几讲，我们已经把高血糖的生活方式处方交代清楚了，如果你执行得好，大概率不需要走到药物。不过，要是糖尿病前期，生活方式处方的效果不理想，或者到了糖尿病阶段，吃药就逃不开了。
如果你身边有需要服药的糖尿病人，这一讲一定让他听一听。即使你不吃药，这一讲也可能会打破你很多的固有认知。
最近十余年，高血糖的药物处方推陈出新的速度，达到了令人惊叹的地步。讲个笑话，说如果一个糖尿病专科医生睡了一觉，十年后醒来到了今天，他开出的处方大概率是有问题的，现在处方上的很多药他也不认识了。如果他去翻看指南，会发现药物部分的内容已经被改得面目全非了。
这么快的迭代速度，对高血糖这样一个常见病领域，并不常见。一般呢，常见病、高发病，市场比较大，品种多是正常。但也正因为研究多年，像高血压、高血脂这些，目前每年的新药已经很少。
为什么只有高血糖的药物迭代那么快呢？根本原因在于，最近一二十年，我们用药的目的发生了根本性的改变，目的变了，用药的策略自然会随之改变。
高血糖药物处方的目的
高血糖药物处方的目的是什么？你可能觉得这个问题很奇怪，当然是降血糖。血糖确实要降，医学界在数十年与糖尿病的斗争中已经总结出，血糖的升高是所有糖尿病并发症的根源。但没有那么简单，高血糖药物治疗的目标，在不长的时间里就经历了两次巨变。
第一次巨变，是在2000年左右，关于降血糖的思路。
血糖当然要降，但是怎么降？以前我们的思路，是想尽一切办法，让胰岛分泌更多的胰岛素，比如传统的磺脲类药物就很典型，短期内确实可以解决血糖高的问题。
但这个思路是有问题的，不停地刺激胰岛，就像是在鞭打快牛，让原来就很疲惫的胰岛负担更重。问题是，2型糖尿病的本质并不是胰岛素绝对值不够，而是身体对胰岛素不敏感，导致了相对不足，所以一味地刺激胰岛素分泌，只能解决一时的问题。
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所以现在，我们会把这种直接针对胰岛下手的做法往后放，想办法通过其他的途径把血糖降下来，保护自身的胰岛功能。有哪些新思路呢？
第一个，既然2型糖尿病的问题是胰岛素不敏感，那就想办法增加敏感度。由此诞生了一系列胰岛素的增敏剂，像罗格列酮、比格列酮等等，还有我们的经典药物二甲双胍，也有这类功能。
第二个思路，是模拟身体自然的血糖代谢机制。我们发现，肠道会分泌一种物质，它指挥着进食以后60%的胰岛素分泌。我们就研发了一种药物，叫“GLP-1受体激动剂”，它可以模拟出这种物质的所有好处。不但能让身体按需求分泌胰岛素、增加组织对葡萄糖的利用、抑制肝脏产出葡萄糖，还能抑制胃排空，让你看见饭就没胃口，所以也是大名鼎鼎的减肥药。
还有的思路，是从来路和去路来降血糖。比如减少碳水化合物吸收的a-糖苷酶抑制剂，还有增加尿糖排出的SGLT2i。
你看，这第一次变革，那么多的调整都只有一个核心，那就是降血糖的时候，想办法让药物贴近人体，模拟那种润物细无声的感觉，而不是像救火队，哪失火报警了就去哪灭火。
到了2010年前后，高血糖医学界发生了第二次药物处方变革，这一次变化更大：我们不再为了降血糖而降血糖，而是把眼光聚焦在长期，真正降低糖尿病导致的心脏病和肾病，以及由此引发的死亡。
正是这个宏观目标的调整，改写了今天药物处方的大部分策略，有两类药物也从新生派的小弟，变成了处方中的一线用药。
一类就是刚才提到的GLP-1受体激动剂，叫“某某肽”的。包括全球56004例患者的7项大型临床研究荟萃分析显示，这类药可以减少9%的心梗，12%的心血管死亡，16%的脑中风，还有17%需要透析的肾脏疾病，
还有一类，刚才提到的SGLT2i，叫“某某列净”的，同样有一系列研究显示了它们对心血管和肾脏的保护作用。
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你可能会问，为什么医学家不在一开始，就把目标设定为保护重要器官呢？因为我们需要时间。短期内，我们只能观察这个药能不能降低血糖，要在十几年甚至几十年后，我们才可以看到这个药物后续的结局，到底可不可以减少并发症，减少死亡。
这两次调整听起来可能很轻松，但你要知道，它依赖于无数科学家和临床医生经年累月的智慧总结。用一句话来说就是，用药得追求“以人为本”。
高血糖三步用药策略
目的变了，具体策略会在十年里发生翻天覆地的变化，也就不奇怪了。接下来，我就按照最新的糖尿病指南，把药物处方的策略给到你。医生在开药的时候是怎么想的？一共会分三步。
第一步，使用一线药物，也就是几乎所有医生都会优先考虑的药物。有个很有意思的事，虽然我们用药的宏观目标改了，我们一线药物中的首选却没有改，就是二甲双胍。
二甲双胍实在太经典了。你要知道，一种药物要进入经典药物这个行列，要满足三个条件：有效、安全、经受时间的考验。二甲双胍就是一个好榜样。它投入大规模临床已经五十余年，几乎没有什么太大的副作用，几乎适合所有高血糖的人群。
更重要的是，在我们改进了高血糖用药的宏观目标之后，二甲双胍的表现依然优秀。从长期试验来看，它不仅可以降低血糖，还可以带来终局的改善，包括心脑血管等并发症的降低。因此，二甲双胍是所有指南推荐的第一线药物。
如果用了之后效果不理想，医生会怎么做呢？
以前的措施是，直接设定一个微观的目标，糖化血红蛋白控制到7%以下，然后开始叠加两种药物、三种药物，用完了依然不能达标，就开启胰岛素治疗。
这个做法，本质上还是盯着数字，只有血糖值降下来了才算成功。而我们现在的措施是要关注具体的人，所以第二步，我们会对病人进行个体化的评估。
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首先，我们会评估病人各种风险，主要是两个方面，心血管和肾脏。
你可能想不到，如果评估出来是心血管或者肾脏疾病的高风险，或者已经确诊，无论这个时候血糖水平是多少，即使是已经达标，我们也会毫不犹豫地加用保护心血管和肾脏的降糖药物。
为什么呢？因为我们的宏观目标，已经从降血糖调整成了并发症的降低，保护心血管和肾脏。所以即使血糖达标，这类药物也一定要上。
评估完了风险，我们才来看糖化血红蛋白，要降到7%以下，年轻人可能要到6.5%以下，怎么办？赶紧上药物？还不行，还要进行一次分类，看有没有肥胖。
如果存在肥胖，医生会考虑怎么把体重减下来。可以维持二甲双胍的治疗，还可以加用前面讲的GLP-1受体激动剂。如果体重指数依然大于32.5，而且糖化血红蛋白也没有达标，就可以考虑减重代谢手术，之后才会考虑其他药物。
如果没有肥胖，上来就可以考虑其他药物了，除了二甲双胍，像胰岛素增敏剂、阿卡波糖，都可以优先考虑。
我刚才报了一大堆药名，你记不住没关系，但要记住我说的很多“如果”。现在的高血糖药物处方，在对病人个性化的评估上，就要做到这么细。
如果三种或者三种以上的药物用下去，糖化血红蛋白还是没法达标，我们才会考虑来到第三步，胰岛素治疗，这几年也有很突出的两点创新。
一是，胰岛素的使用变得更加方便。
如果你身边有需要打胰岛素的糖尿病人，会发现很多人不是在吃饭的时候打，而是要在饭前半小时打。为什么呢？因为胰岛素进入身体也有半小时的起效时间，不能像自己身体的胰岛素那样马上开始工作。
所以我们就生产出超短效的胰岛素，这样患者就不用饭前半小时惦记着打针，而是吃饭的时候打就可以。
还有超长效的甘精胰岛素，可以在24小时里缓慢释放，给身体一个基础量，模拟我们身体胰岛素全天侯的工作状态，一天打一次就行。
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第二点创新是，胰岛素的给药方式。
对糖尿病人来说，最痛苦的莫过于打针了，你看查血糖有时一天六七次，打胰岛素又是三四次，这一天被扎个八次十次，谁也扛不住。能不能不打针，少打针，就成了研发的重点方向。
胰岛素的给药从最初的注射器皮下注射，改成了注射笔，疼痛度也在减轻。
很快，我们又有了长期胰岛素泵输入系统，可以免去打针的烦恼。一些智能化的胰岛素泵，还可以进行持续的血糖监测，也省去了测血糖的麻烦。
胰岛素不管怎么打都很麻烦，有没有可以吃的胰岛素呢？没有，因为胰岛素经过消化道，既不能吸收进身体，本身也会变性。
但美国《科学》杂志有一则最新消息，或许不远的将来，人类真的可以把胰岛素“吃进去”。这是一个带有胰岛素微针的胶囊，进入消化道后崩解，释放弹簧的微针，触发胰岛素注射，消化道是没有痛觉的，针头也会在几个小时后自行溶解。这项技术，最快有望在明年被获批。
以上这些，就是目前改进后，全球通行的高血糖给药策略。最后还要提醒一句，无论处在高血糖的哪一个时期，吃什么药，药物处方都需要配合前面的生活方式治疗，效果才会好。
了解了人类高血糖药物的变迁规律，你会发现，无论未来科技的发展如何炫酷，最终的目的都是为人服务。只有我们怀揣着“以人为本”这样的道，敬畏生命，才能洞悉未来医学的发展之路。
这四讲，我带你把高血糖的治疗说得差不多了，下一讲我们来啃一个硬骨头，就是糖尿病并发症。这是医学界最头疼的问题了，为什么会这样呢？我们下一讲见。
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